Evaluering av Denosumab i kombinasjon med immunkontrollpunkthemmere hos pasienter med uoperabelt eller metastatisk melanom (CHARLI)

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk bekreftet ikke-opererbart eller metastatisk melanom i henhold til AJCC 7 stadiesystem.
2. Alder ≥ 18 år
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.
4. Pasienten er villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke.
5. Behandlingsnaiv (ingen tidligere systemisk terapi for inoperabelt eller metastatisk melanom). Vær oppmerksom på at tidligere adjuvant eller neoadjuvant melanombehandling (unntatt anti-PD1 og/eller anti-CTLA-4 behandling) er tillatt hvis den ble fullført minst 6 uker før tildeling, og alle relaterte bivirkninger enten har returnert til baseline eller forsvunnet.
6. Villig og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietesting og andre krav i studien.
7. Målbar sykdom ved CT eller MR i henhold til RECIST 1.1-kriterier.
8. Pasienter med asymptomatisk hjernemetastase kan vurderes for innmelding. Disse pasientene kan ha opptil 3 lesjoner som er ≤ 1,5 cm i diameter. Hjernemetastasen kan være naiv for lokal terapi eller tidligere ha mottatt lokal terapi (kirurgi, stereotaktisk strålebehandling/strålekirurgi, men ikke helhjernestrålebehandling) og er stabil. Asymptomatisk fra hjernemetastaser ved studiestart innebærer at disse pasientene er uten kortikosteroid, antiepileptika, analgesi eller annen behandling for håndtering av nevrologiske symptomer. Pasienter med fullstendig løste nevrologiske symptomer er tillatt.
9. Minst 2 uker siden avsluttet tidligere behandling, inkludert kirurgi eller strålebehandling.

10. Screening laboratorieverdier må oppfylle følgende kriterier og bør innhentes innen 14 dager før registrering

    • WBC ≥ 2000/μL
    • Nøytrofiler ≥ 1500/μL
    • Blodplater ≥ 100 x103/μL
    • Hemoglobin > 9,0 g/dL
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (hvis du bruker Cockcroft-Gault-formelen nedenfor):

    Kvinne CrCl = (140 - alder i år) x vekt i kg x 0,85 72 x serumkreatinin i mg/dL

    Hann CrCl = (140 - alder i år) x vekt i kg x 1,00 72 x serumkreatinin i mg/dL

    • AST/ALT ≤ 3 x ULN
    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (unntatt personer med Gilbert syndrom, som kan ha total bilirubin < 3,0 mg/dL)
    • Serumkalsium av albuminjustert kalsium ≥ 2,0 mmol/L

11. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må bruke passende prevensjonsmetode(r). WOCBP bør bruke en adekvat metode for å unngå graviditet i 23 uker (30 dager pluss tiden det tar for nivolumab å gjennomgå fem halveringstider) etter siste dose med undersøkelseslegemiddel. Passende prevensjonsmetoder inkluderer:

    • Intrauterin enhet med en dokumentert feilrate på mindre enn 1 % per år.
    • Vasektomisert partner som er steril før den kvinnelige partnerpasientens oppstart av studiebehandling og er den eneste seksuelle partneren for denne kvinnen.
    • Dobbelbarriereprevensjon: mannlig kondom og okklusive hette (membran eller livmorhals/hvelvhetter).
12. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum sensitivitet 25 IE/L eller tilsvarende enheter HCG) innen 72 timer før behandlingsstart.

13. Menn som er seksuelt aktive med en WOCBP må bruke enhver prevensjonsmetode med en feilrate på mindre enn 1 % per år. Menn som får nivolumab og som er seksuelt aktive med WOCBP vil bli instruert om å følge prevensjon i en periode på 31 uker etter siste dose av undersøkelsesproduktet. Kvinner som ikke er i fertil alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile, samt azoospermiske menn, trenger ikke prevensjon. Effektiv prevensjon inkluderer:

    • Dokumentert vasektomi og sterilitet
    • Hos partneren - intrauterin enhet med en dokumentert feilrate på mindre enn 1% per år
    • Dobbelbarriereprevensjon: mannlig kondom og okklusiv hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter).
14. Pasienter må godta å få samlet inn arkivmateriale. Dette kan enten være fra en resekert lymfeknute, primært melanom eller metastatisk sted. Der det er mulig, bør den sist ervervede tumorprøven leveres. Hvis arkivert tumorvev ikke er tilgjengelig, må forsøkspersonene samtykke til å tillate anskaffelse av ytterligere tumorvev før prøveinngang.
15. Pasienter som er registrert på biopsi-kohorten må være akseptable for å ta serielle tumorbiopsier under studien.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter ekskluderes hvis de har symptomatiske, store hjernemetastaser og/eller tegn på leptomeningeal sykdom. Hjernemetastaser med stort volum for denne studien er definert som mer enn 3 hjernemetastaser og/eller at noen av hjernemetastasene er større enn 1,5 cm i dimensjon. Merk: Pasienter med større hjernemetastaser (opptil 3 cm) som har blitt adekvat behandlet med tidligere kirurgi eller stereotaktisk stråling, har tillatelse til å bli registrert så lenge de har kommet seg tilstrekkelig etter den lokale behandlingen.
2. Nevrologiske symptomer fra hjernemetastaser tilstede ved baseline (avklarte nevrologiske symptomer, før påmelding, er tillatt).
3. Pasienter med uvealt melanom er ekskludert.
4. Tidligere eksponering for en CTLA-4-hemmer (f.eks. ipilimumab, tremelimumab), PD-1-hemmer (f.eks. nivolumab, pembrolizumab), PD-L1-hemmer (f.eks. MEDI-4736), PD-L2-hemmer, eller et hvilket som helst annet antistoff eller medikament som spesifikt retter seg mot T-celle-kostimulering eller immunsjekkpunktveier.
5. Tidligere systemisk behandling med BRAF og/eller MEK-hemmer
6. Tidligere behandling med denosumab.
7. Tidligere malignitet aktiv i løpet av de siste 2 årene, bortsett fra lokalt helbredende kreftformer som tilsynelatende har blitt helbredet, slik som basal- eller plateepitelkreft, overfladisk blærekreft eller karsinom in situ i livmorhalsen eller brystet.
8. Forventet levealder på ≤ 6 måneder.
9. Tidligere historie eller nåværende bevis på osteonekrose/osteomyelitt i kjeven.
10. Aktiv tann- eller kjevetilstand, som krever større oral kirurgi. Pasienter som har gjennomgått en tannekstraksjon på mindre enn 4 uker bør gjennomgås nøye for å sikre at de har grodd godt.
11. Kirurgi eller strålebehandling innen mindre enn 2 uker etter syklus 1 dag 1. Eventuelle klinisk relevante følgetilstander fra operasjonen eller strålebehandlingen må ha forbedret seg til grad 1 før syklus 1 dag 1.
12. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
13. Pasienter bør ekskluderes hvis de har en aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom. Forsøkspersoner har tillatelse til å melde seg hvis de har vitiligo, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger
14. Pasienter bør ekskluderes hvis de har en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter administrering av studiemedisin. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningsdoser >10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
15. Enhver undersøkelsesmedisin eller annen systemisk medikamentbehandling for melanom innen 28 dager eller 5 halveringstider fra baseline.
16. Gravide eller ammende kvinner.
17. Pasienter bør ekskluderes hvis de er positive tester for hepatitt B virus overflateantigen (HBV sAg) eller hepatitt C virus ribonukleinsyre (HCV antistoff) som indikerer akutt eller kronisk infeksjon.
18. Pasienter bør ekskluderes hvis de har tidligere testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS).

19. Allergier og bivirkninger

    1. Historie med allergi for å studere legemiddelkomponenter.
    2. Anamnese med alvorlig overfølsomhetsreaksjon mot ethvert monoklonalt antistoff.
20. Pasienter med symptomatisk eller forestående ledningskompresjon med mindre de er riktig behandlet på forhånd og er klinisk stabile.
21. For de som er registrert i arm B (ipilimumab + nivolumab + denosumab), bruk av eventuelle vaksiner mot infeksjonssykdommer (f.eks. influensa, varicella etc.) innen 6 uker etter oppstart av studieterapi.