A denosumab és az immunkontroll-gátlók kombinációjának értékelése nem reszekálható vagy metasztatikus melanomában szenvedő betegeknél (CHARLI)

Bevételi kritériumok:

1. Szövettanilag igazolt nem reszekálható vagy metasztatikus melanoma az AJCC 7 stádiumrendszer szerint.
2. Életkor ≥ 18 év
3. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1.
4. A beteg hajlandó és képes írásos beleegyező nyilatkozatot adni.
5. Nem kezelték (nincs előzetes szisztémás terápia nem reszekálható vagy metasztatikus melanoma miatt). Vegye figyelembe, hogy a korábbi adjuváns vagy neoadjuváns melanoma terápia (kivéve az anti-PD1 és/vagy anti-CTLA-4 terápia) megengedett, ha azt legalább 6 héttel az allokáció előtt befejezték, és az összes kapcsolódó nemkívánatos esemény vagy visszatért a kiindulási értékre, vagy megszűnt.
6. Hajlandó és képes betartani a tervezett látogatásokat, a kezelési ütemtervet, a laboratóriumi vizsgálatokat és a vizsgálat egyéb követelményeit.
7. CT-vel vagy MRI-vel mérhető betegség a RECIST 1.1 kritériumok szerint.
8. Tünetmentes agyi metasztázisban szenvedő betegek felvétele mérlegelhető. Ezeknek a betegeknek legfeljebb 3 léziója lehet, amelyek átmérője ≤ 1,5 cm. Lehet, hogy az agyi áttét helyi terápiában nem részesült, vagy korábban helyi terápiában részesült (műtét, sztereotaxiás sugárterápia/sugársebészet, de nem teljes agyi sugárterápia), és stabilak. Az agyi áttétek miatti tünetmentesség a vizsgálatba való belépéskor azt jelenti, hogy ezek a betegek nem kapnak kortikoszteroidot, antiepileptikumokat, fájdalomcsillapítót vagy bármilyen más kezelést a neurológiai tünetek kezelésére. Azok a betegek, akiknek a neurológiai tünetei teljesen megszűntek, megengedettek.
9. Legalább 2 héttel az előző terápia befejezése óta, beleértve a műtétet vagy a sugárkezelést.

10. A szűrőlaboratóriumi értékeknek meg kell felelniük a következő kritériumoknak, és a regisztrációt megelőző 14 napon belül be kell szerezni őket

    • WBC ≥ 2000/μL
    • Neutrophilek ≥ 1500/μL
    • Vérlemezkék ≥ 100 x103/μL
    • Hemoglobin > 9,0 g/dl
    • A szérum kreatinin értéke ≤ 1,5 x ULN vagy kreatinin clearance (CrCl) ≥ 40 ml/perc (ha az alábbi Cockcroft-Gault képletet használja):

    Női CrCl = (140 – életkor években) x testtömeg kg x 0,85 72 x szérum kreatinin mg/dl-ben

    Férfi CrCl = (140 – életkor években) x testtömeg kg x 1,00 72 x szérum kreatinin mg/dl-ben

    • AST/ALT ≤ 3 x ULN
    • Összes bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél az összbilirubin < 3,0 mg/dl lehet)
    • A szérum kalcium albuminhoz igazított kalcium ≥ 2,0 mmol/l

11. A fogamzóképes korú nőknek (WOCBP) megfelelő fogamzásgátlási módszer(eke)t kell alkalmazniuk. A WOCBP-nek megfelelő módszert kell alkalmaznia a terhesség elkerülésére 23 hétig (30 nap plusz a nivolumab öt felezési idejéhez szükséges idő) a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után. A megfelelő fogamzásgátlási módszerek a következők:

    • Méhen belüli eszköz, amelynek dokumentált meghibásodási aránya kevesebb, mint évi 1%.
    • Olyan vazektómizált partner, aki steril, mielőtt a női partner beteg vizsgálati kezelését megkezdené, és az egyetlen szexuális partnere a nőnek.
    • Kettős korlátos fogamzásgátlás: férfi óvszer és okkluzív sapka (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka).
12. A fogamzóképes korú nőknél a kezelés megkezdése előtt 72 órán belül negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kell végezni (minimum érzékenység 25 NE/L vagy azzal egyenértékű egységnyi HCG).

13. A WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiaknak minden olyan fogamzásgátló módszert kell használniuk, amelynek sikertelenségi aránya kevesebb, mint évi 1%. A nivolumabot kapó és WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiakat utasítani kell, hogy a vizsgálati készítmény utolsó adagja után 31 hétig tartsák be a fogamzásgátlást. A nem fogamzóképes nők (azaz posztmenopauzás vagy műtétileg sterilek, valamint azoospermiás férfiak) nem igényelnek fogamzásgátlást. A hatékony fogamzásgátlás a következőket tartalmazza:

    • Dokumentált vazektómia és sterilitás
    • A partnerben - intrauterin eszköz, amelynek dokumentált meghibásodási aránya kevesebb, mint évi 1%.
    • Kétszeres fogamzásgátlás: férfi óvszer és okkluzív sapka (rekeszizom vagy nyaki/boltozati sapka).
14. A betegeknek bele kell járulniuk az archív tumoranyag gyűjtésébe. Ez lehet reszekált nyirokcsomóból, elsődleges melanómából vagy áttétes helyről. Lehetőség szerint a legutóbb vett tumormintát kell megadni. Ha nem áll rendelkezésre archív tumorszövet, az alanyoknak bele kell járulniuk további tumorszövetek beszerzéséhez a vizsgálatba való belépés előtt.
15. A biopsziás csoportba bevont betegeknek beleegyezniük kell a sorozatos tumorbiopsziákba a vizsgálat során.

Kizárási kritériumok:

1. Kizárják azokat a betegeket, akiknek tüneti, nagy térfogatú agyi metasztázisai vannak és/vagy leptomeningeális betegségre utaló jelek vannak. A nagy térfogatú agyi áttét ebben a vizsgálatban 3-nál több agyi áttétet és/vagy 1,5 cm-nél nagyobb agyi áttétet jelent. Megjegyzés: A korábbi műtéttel vagy sztereotaxiás besugárzással megfelelően kezelt, nagyobb agyi áttéttel rendelkező (max. 3 cm-es) betegek felvétele engedélyezett mindaddig, amíg megfelelően felépültek a helyi kezelésből.
2. A kiinduláskor jelenlévő agyi metasztázisokból származó neurológiai tünetek (a neurológiai tünetek a felvétel előtt megengedettek).
3. Az uvealis melanomában szenvedő betegek kizártak.
4. CTLA-4 inhibitorral való korábbi expozíció (pl. ipilimumab, tremelimumab), PD-1 gátló (pl. nivolumab, pembrolizumab), PD-L1 inhibitor (pl. MEDI-4736), PD-L2 inhibitor, vagy bármely más antitest vagy gyógyszer, amely kifejezetten a T-sejt-kostimulációt vagy az immun-ellenőrzőpont útvonalakat célozza meg.
5. Előzetes szisztémás kezelés BRAF- és/vagy MEK-gátlóval
6. Előzetes denosumab kezelés.
7. Korábbi rosszindulatú daganatok, amelyek az elmúlt 2 évben aktívak voltak, kivéve a helyileg gyógyítható rákos megbetegedéseket, amelyek látszólag gyógyítottak, mint például a bazális vagy laphámsejtes bőrrák, a felületes húgyhólyagrák vagy a méhnyak vagy az emlő in situ karcinóma.
8. Várható élettartam ≤ 6 hónap.
9. Az állkapocs osteonecrosisának/osteomyelitisének korábbi anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékai.
10. Aktív fogászati ​​vagy állkapocs állapot, amely jelentős szájsebészeti beavatkozást igényel. Azokat a betegeket, akiknél kevesebb, mint 4 hét alatt végeztek foghúzást, alaposan meg kell vizsgálni, hogy megbizonyosodjanak arról, hogy jól gyógyultak.
11. Műtét vagy sugárterápia az 1. ciklust követő 2 héten belül 1. nap. A műtét vagy sugárterápia klinikailag jelentős következményeinek 1-es fokozatra kell javulniuk az 1. ciklus 1. napja előtt.
12. Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
13. A betegeket ki kell zárni, ha aktív, ismert vagy feltételezett autoimmun betegségük van. Vitiligo, I-es típusú diabetes mellitus, csak hormonpótlást igénylő autoimmun állapot miatt kialakuló reziduális pajzsmirigy-alulműködés, szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömör, vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem kiújuló állapotok esetén engedélyezett a beiratkozás.
14. Ki kell zárni azokat a betegeket, akiknek olyan állapotuk van, amely szisztémás kortikoszteroid (>10 mg prednizon ekvivalens) vagy egyéb immunszuppresszív gyógyszeres kezelést igényel a vizsgálati gyógyszer beadását követő 14 napon belül. Aktív autoimmun betegség hiányában az inhalációs vagy helyi szteroidok és a napi prednizon ekvivalens >10 mg-os mellékvesepótló dózisok megengedettek.
15. Bármilyen vizsgálati gyógyszer vagy más szisztémás gyógyszeres terápia melanoma kezelésére a kiindulási értéktől számított 28 napon belül vagy 5 felezési időn belül.
16. Terhes vagy szoptató nők.
17. A betegeket ki kell zárni, ha pozitív tesztet mutatnak a hepatitis B vírus felületi antigénjére (HBV sAg) vagy a hepatitis C vírus ribonukleinsavára (HCV antitest), ami akut vagy krónikus fertőzésre utal.
18. A betegeket ki kell zárni, ha ismert, hogy a kórelőzményükben pozitív volt a humán immunhiány vírus (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindróma (AIDS).

19. Allergia és gyógyszermellékhatás

    1. A vizsgált gyógyszerkomponensekre adott allergia története.
    2. Bármely monoklonális antitesttel szembeni súlyos túlérzékenységi reakció anamnézisében.
20. Tünetekkel járó vagy közelgő zsinórkompresszióban szenvedő betegek, kivéve, ha előzetesen megfelelően kezelték őket és klinikailag stabilak.
21. A B csoportba (ipilimumab + nivolumab + denosumab) regisztráltak számára bármilyen fertőző betegségek elleni vakcina (pl. influenza, varicella stb.) a vizsgálati terápia megkezdését követő 6 héten belül.