抗GD2細胞とNK細胞の組み合わせを用いた神経芽細胞腫患者の免疫療法 (NKEXPGD2)
神経芽細胞腫に対する抗 GD2 および拡張活性化ナチュラルキラー細胞注入のパイロット研究
神経芽細胞腫は交感神経系の新生物で、主に 5 歳未満の子供が罹患します。 これは異種疾患であり、患者のほぼ 50% が高リスクの表現型を示します。 標準治療後、高リスク神経芽細胞腫 (EFS) の 2 年間のイベントフリー生存率 (EFS) はわずか約 50% です。 Children's Oncology Group および SIOPEN 試験では、抗 GD2 抗体による免疫療法が EFS を改善することが示されています。
抗 GD2 抗体は、主に抗体依存性細胞媒介性細胞傷害 (ADCC) を介して神経芽腫細胞の死滅を媒介します。 ナチュラル キラー (NK) 細胞は、ADCC の主要なエフェクターです。 抗GD2抗体と一緒に健康なハプロ同一ドナーからの拡大された活性化NK細胞の注入が神経芽細胞腫の殺害を強化すると仮定します。
調査の概要
詳細な説明
ハプロ同一性 NK 細胞の養子移入は、NUH での臨床試験で安全であることが示されています。 臨床試験で抗体注入と自家 NK 細胞を組み合わせた経験があり、良好な安全性データが得られています。
提案された試験は、抗 GD2 (ch14.18/CHO) と組み合わせた拡張活性化ハプロ同一性 NK 細胞の安全性と有効性を決定する第 I/II 相試験です。 現在の治療では再発または進行のリスクが高い、高リスクまたは再発の神経芽細胞腫の患者を登録する予定です。
提案されたプロトコルでは、抗 GD2 (ch14.18/CHO) と組み合わせて患者が許容できる最適な用量を見つけるために、段階的に用量レベルを上げて NK 細胞を注入する予定です。 3 つの NK 細胞用量レベルがあります。
用量レベル 1 (1 x 10^6/kg)、用量レベル 2 (1 x 10^7/kg)、用量レベル 3 (1 x 10^8/kg)
部分的な応答または安定した疾患が観察された場合は、NK 細胞のさらなる注入を管理できます。 患者内および患者間の用量漸増がある。
ドナーは、研究チームによって決定された最適な NK 細胞ドナーに基づいて、いずれかの親になります。 ドナーを採取し、抗ＧＤ２（ｃｈ１４．１８／ＣＨＯ）とともに患者に注入する前に、ＮＫ細胞を増殖させる。
この研究は、NK細胞と抗GD2（ch14.18 / CHO）の組み合わせの安全性と有効性を研究することを目的としています。
研究の種類
入学 (予想される)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Singapore、シンガポール、119074
- 募集
- National University Hospital
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コンタクト：
- Miriam Kimpo, MD
- 電話番号：(+65) 8494 3914
- メール：miriam_kimpo@nuhs.edu.sg
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コンタクト：
- Chetan Dhamne, MBBS, MS, MD
- 電話番号：(+65) 6772 3361
- メール：chetan_dhamne@nuhs.edu.sg
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主任研究者：
- Dr. Miriam Kimpo, MD
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主任研究者：
- Dr.Chetan Dhamne, MBBS, MS. MD
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
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A) 活性化 NK 細胞の選択基準 レシピエント:
- 年齢 6 ヶ月から 25 歳まで。
-高リスクまたは再発の神経芽腫患者で、標準治療を受けた後、または受けることを拒否した後、測定可能な残存病変（キュリースコアまたはMIBGまたはPET画像基準による画像所見に基づく）がある患者。
- 高リスクは、化学療法に対する反応が乏しいステージ IV の疾患と定義されます。 -手術後または標準治療の一部である自家幹細胞レスキュー前の残存疾患。 nMYC 増幅のある乳児は、手術後に残存病変がない限り、自動的にプロトコルの資格を得ることはありません。
- 標準治療終了後の再発。
- -25％以上の短縮率または40％以上の左心室駆出率（LVEF）。
- -糸球体濾過速度が60ml/min/1.73以上 m2。
- 室内空気で 92% 以上のパルスオキシメトリー。
- 直接ビリルビンが 3.0 mg/dL (50 mmol/L) 以下。
- アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) は、通常の上限の 2 倍以下です。
- アスパラギン酸トランスアミナーゼ (AST) は、通常の上限の 2 倍以下です。
- Karnofsky または Lansky のパフォーマンス スコアが 50 以上。
- -現在、胸水または心嚢液がありません。
- -NK細胞の寄付に利用できる適切な成人の家族ドナーがいます。
- -PIの判断により、以前の治療に起因するすべての急性NCI有害事象共通用語基準（CTCAE）グレードII〜IVの非血液学的急性毒性から回復しました。
- -生物学的療法、全身化学療法、および/または放射線療法を受けてから少なくとも2週間。
- プレドニゾン 10 mg 相当量を毎日服用していません。
- -妊娠していない（登録前の7日以内に実施される陰性の血清または尿妊娠検査）。
- 授乳していません。
B) NK 細胞ドナーの選択基準:
- 一等および二親等の相対許容範囲。
- 18歳以上。
- 授乳していません。
- 6 つの HLA のうち 3 つ以上がレシピエントと一致します。
- -機関のガイドラインに従って、造血細胞の寄付の適格性と適合性の基準を満たしています。
- -妊娠していない（登録前の7日以内に実施される陰性の血清または尿妊娠検査）。
除外基準:
- 上記の基準のいずれかを満たしていない
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：NK細胞と組み合わせた抗GD2
これは単群試験です。
測定可能な疾患が残存している高リスク神経芽細胞腫の患者には、5日間の抗GD2と活性化NK細胞の増殖の組み合わせが投与されます。
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ハプロ同一ドナーNK細胞を10日間増殖させ、抗GD2と組み合わせて注入する。
抗 GD2 は、5 日間、毎日点滴として投与されます。 D-1、0、+1、+2、+3。
NK細胞は、0日目に単回投与で注入されます。患者は、NK細胞注入の前に、-3日目と-2日目にシクロホスファミド60mg / kgを受け取ります。
IL-2 は、NK 細胞の生存のために、-1 日目から開始して隔日で 6 回皮下投与されます。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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拡大した活性化ハプロ同一性 NK 細胞に抗 GD2 を注入した後の腫瘍反応を測定する。応答は、改訂された国際神経芽細胞腫応答基準 2017 で定義されているように評価されます。
時間枠：2年
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原発性および転移性軟部組織部位の疾患状態は、MIBG スキャンまたは PET スキャンを適宜使用して評価されます。
RECISTおよびCurieスコアリングシステムを使用して、反応を評価します。
転移性骨疾患は、MIBG または PET スキャンを使用して評価されます。
骨髄は、組織学またはフローサイトメトリーによって評価されます。
疾患反応は、完全反応/寛解 (CR)、部分反応 (PR)、軽度反応、安定疾患 (SD)、または進行性疾患 (PD) として定義されます。
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2年
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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NK細胞注入後の特定の時点で末梢血に注入されたNK細胞の数を測定する
時間枠：2年
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NK細胞は、末梢血中のフローサイトメトリーによって同定され、それらのパーセンテージと絶対数が計算されます。
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2年
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NK細胞注入後の特定の時点で血漿中のサイトカインレベルを測定する
時間枠：2年
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IL15 のレベルを段階的に評価するためのサイトカイン パネル
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2年
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Miriam Kimpo, MD、National University Hospital, Singapore
- 主任研究者：Dario Campana, MD, PhD、National University Singapore, Singapore
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Yu AL, Gilman AL, Ozkaynak MF, London WB, Kreissman SG, Chen HX, Smith M, Anderson B, Villablanca JG, Matthay KK, Shimada H, Grupp SA, Seeger R, Reynolds CP, Buxton A, Reisfeld RA, Gillies SD, Cohn SL, Maris JM, Sondel PM; Children's Oncology Group. Anti-GD2 antibody with GM-CSF, interleukin-2, and isotretinoin for neuroblastoma. N Engl J Med. 2010 Sep 30;363(14):1324-34. doi: 10.1056/NEJMoa0911123.
- Cho D, Shook DR, Shimasaki N, Chang YH, Fujisaki H, Campana D. Cytotoxicity of activated natural killer cells against pediatric solid tumors. Clin Cancer Res. 2010 Aug 1;16(15):3901-9. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-0735. Epub 2010 Jun 11.
- Tarek N, Le Luduec JB, Gallagher MM, Zheng J, Venstrom JM, Chamberlain E, Modak S, Heller G, Dupont B, Cheung NK, Hsu KC. Unlicensed NK cells target neuroblastoma following anti-GD2 antibody treatment. J Clin Invest. 2012 Sep;122(9):3260-70. doi: 10.1172/JCI62749. Epub 2012 Aug 6.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (予想される)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- NKEXPGD2
個々の参加者データ (IPD) の計画
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医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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