使用抗 GD2 和 NK 细胞的组合对神经母细胞瘤患者进行免疫治疗 (NKEXPGD2)
抗 GD2 和扩大、活化的自然杀伤细胞输注治疗神经母细胞瘤的初步研究
神经母细胞瘤是一种交感神经系统肿瘤，主要影响 5 岁以下的儿童。 它是一种异质性疾病，近 50% 的患者表现为高危表型。 经过标准治疗后，高危神经母细胞瘤 (EFS) 的 2 年无事件生存率 (EFS) 仅为 50% 左右。 在儿童肿瘤组和 SIOPEN 试验中，抗 GD2 抗体的免疫疗法已被证明可以改善 EFS。
抗 GD2 抗体主要通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 (ADCC) 介导神经母细胞瘤细胞杀伤。 自然杀伤 (NK) 细胞是 ADCC 的主要效应细胞。 我们假设输注来自健康半相合供体的扩增活化 NK 细胞以及抗 GD2 抗体将增强神经母细胞瘤杀伤力。
研究概览
详细说明
在 NUH 的临床试验中，已证明半相合 NK 细胞的过继转移是安全的。 已有抗体输注与自体NK细胞联合临床试验经验，安全性数据良好。
拟议的试验是一项 I/II 期研究，旨在确定扩增的活化半相合 NK 细胞与抗 GD2 (ch14.18/CHO) 联合使用的安全性和有效性。 我们计划招募具有残留疾病证据的高危或复发性神经母细胞瘤患者，这些患者在当前治疗中具有复发或进展的高风险。
在提议的方案中，我们计划以递增的剂量水平输注 NK 细胞，以找到患者可耐受的最佳剂量与抗 GD2 (ch14.18/CHO) 的组合。 有 3 个 NK 细胞剂量水平：
剂量水平 1 (1 x 10^6/kg)，剂量水平 2 (1 x 10^7/kg)，剂量水平 3 (1 x 10^8/kg)
如果观察到部分反应或疾病稳定，则可以进一步输注 NK 细胞。 将存在患者内和患者间的剂量递增。
根据研究小组确定的最佳 NK 细胞供体，供体将是父母之一。 将收集供体并扩增 NK 细胞，然后将其与抗 GD2 (ch14.18/CHO) 一起输注到患者体内。
该研究旨在研究 NK 细胞和抗 GD2 (ch14.18/CHO) 联合疗法的安全性和有效性。
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Singapore、新加坡、119074
- 招聘中
- National University Hospital
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接触：
- Miriam Kimpo, MD
- 电话号码：(+65) 8494 3914
- 邮箱：miriam_kimpo@nuhs.edu.sg
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接触：
- Chetan Dhamne, MBBS, MS, MD
- 电话号码：(+65) 6772 3361
- 邮箱：chetan_dhamne@nuhs.edu.sg
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首席研究员：
- Dr. Miriam Kimpo, MD
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首席研究员：
- Dr.Chetan Dhamne, MBBS, MS. MD
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
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A) 激活的 NK 细胞接受者的纳入标准：
- 年龄 6 个月至 25 岁。
接受或拒绝接受标准治疗后具有可测量残留病灶（基于居里评分或 MIBG 或 PET 成像标准的影像学发现）的高危或复发性神经母细胞瘤患者。
- 高风险将被定义为对化疗反应不佳的 IV 期疾病。 手术后或作为护理标准一部分的自体干细胞拯救之前的残留病灶。 具有 nMYC 扩增的婴儿不会自动符合该协议的条件，除非他们在手术后有残留病灶。
- 完成标准治疗后复发。
- 缩短分数大于或等于 25% 或左心室射血分数 (LVEF) 大于或等于 40%。
- 肾小球滤过率≥60ml/min/1.73 平方米。
- 在室内空气中脉搏血氧饱和度大于或等于 92%。
- 直接胆红素小于或等于 3.0 mg/dL (50 mmol/L)。
- 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 不超过正常上限的 2 倍。
- 天冬氨酸转氨酶 (AST) 不超过正常上限的 2 倍。
- Karnofsky 或 Lansky 性能得分大于或等于 50。
- 目前没有胸腔积液或心包积液。
- 有合适的成年家庭成员捐赠者可用于 NK 细胞捐赠。
- 根据 PI 的判断，已从先前治疗引起的所有急性 NCI 不良事件通用术语标准 (CTCAE) II-IV 级非血液学急性毒性中恢复。
- 自接受任何生物疗法、全身化疗和/或放疗后至少两周。
- 每天不接受超过 10 mg 泼尼松的等效剂量。
- 未怀孕（在入组前 7 天内进行阴性血清或尿液妊娠试验）。
- 没有哺乳。
B) NK 细胞供体的纳入标准：
- 一级和二级相对可接受。
- 18岁或以上。
- 没有哺乳。
- 大于或等于 6 个 HLA 中的 3 个与接受者匹配。
- .符合机构指南规定的造血细胞捐赠的资格和适用性标准。
- 未怀孕（在入组前 7 天内进行阴性血清或尿液妊娠试验）。
排除标准：
- 未能满足上述任何条件
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：抗 GD2 联合 NK 细胞
这是一项单臂研究。
具有残留可测量疾病的高风险神经母细胞瘤患者将接受为期 5 天的抗 GD2 与扩增的活化 NK 细胞的组合。
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半相合的供体 NK 细胞将在 10 天内扩增并与抗 GD2 结合输注。
抗 GD2 将作为每日输液给药，持续 5 天； D-1、0、+1、+2 和 +3。
NK 细胞将在第 0 天以单剂量输注。在 NK 细胞输注之前，患者将在第 -3 天和第 -2 天接受环磷酰胺 60mg/kg。
为了 NK 细胞存活，从第 -1 天开始每隔一天皮下给予 IL-2 6 个剂量。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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测量用抗 GD2 输注扩增的活化半相合 NK 细胞后的肿瘤反应。将按照 2017 年修订的国际神经母细胞瘤反应标准的定义评估反应。
大体时间：2年
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将使用 MIBG 扫描或适用的 PET 扫描评估原发性和转移性软组织部位的疾病状态。
RECIST 和 Curie 评分系统将用于评估反应。
将使用 MIBG 或 PET 扫描评估转移性骨病。
将通过组织学或流式细胞术评估骨髓。
疾病反应将定义为完全反应/缓解 (CR)、部分反应 (PR)、轻微反应、疾病稳定 (SD) 或疾病进展 (PD)。
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2年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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测量NK细胞输注后特定时间点外周血中输注NK细胞的数量
大体时间：2年
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NK 细胞将通过外周血中的流式细胞术进行鉴定，并计算它们的百分比和绝对数量。
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2年
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在 NK 细胞输注后的特定时间点测量血浆中的细胞因子水平
大体时间：2年
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用于评估淋巴细胞清除方案后连续 IL15 水平的细胞因子组
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2年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Miriam Kimpo, MD、National University Hospital, Singapore
- 首席研究员：Dario Campana, MD, PhD、National University Singapore, Singapore
出版物和有用的链接
一般刊物
- Yu AL, Gilman AL, Ozkaynak MF, London WB, Kreissman SG, Chen HX, Smith M, Anderson B, Villablanca JG, Matthay KK, Shimada H, Grupp SA, Seeger R, Reynolds CP, Buxton A, Reisfeld RA, Gillies SD, Cohn SL, Maris JM, Sondel PM; Children's Oncology Group. Anti-GD2 antibody with GM-CSF, interleukin-2, and isotretinoin for neuroblastoma. N Engl J Med. 2010 Sep 30;363(14):1324-34. doi: 10.1056/NEJMoa0911123.
- Cho D, Shook DR, Shimasaki N, Chang YH, Fujisaki H, Campana D. Cytotoxicity of activated natural killer cells against pediatric solid tumors. Clin Cancer Res. 2010 Aug 1;16(15):3901-9. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-0735. Epub 2010 Jun 11.
- Tarek N, Le Luduec JB, Gallagher MM, Zheng J, Venstrom JM, Chamberlain E, Modak S, Heller G, Dupont B, Cheung NK, Hsu KC. Unlicensed NK cells target neuroblastoma following anti-GD2 antibody treatment. J Clin Invest. 2012 Sep;122(9):3260-70. doi: 10.1172/JCI62749. Epub 2012 Aug 6.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- NKEXPGD2
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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