Иммунотерапия пациентов с нейробластомой с использованием комбинации анти-GD2 и NK-клеток (NKEXPGD2)
Пилотное исследование анти-GD2 и расширенной инфузии активированных натуральных клеток-киллеров при нейробластоме
Нейробластома — новообразование симпатической нервной системы, поражающее преимущественно детей в возрасте до 5 лет. Это гетерогенное заболевание, при котором почти 50% пациентов имеют фенотип высокого риска. После стандартного лечения 2-летняя бессобытийная выживаемость (БСВ) при нейробластоме высокого риска (БВБ) составляет всего около 50%. Иммунотерапия антителами против GD2 показала улучшение БСВ в исследованиях Children's Oncology Group и SIOPEN.
Антитело против GD2 опосредует гибель клеток нейробластомы, главным образом, за счет антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC). Естественные клетки-киллеры (NK) являются основными эффекторами ADCC. Мы постулируем, что инфузия размноженных активированных NK-клеток от здоровых гаплоидентичных доноров вместе с антителом против GD2 будет усиливать уничтожение нейробластомы.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Адоптивный перенос гаплоидентичных NK-клеток показал себя безопасным в клинических испытаниях в NUH. Имеется опыт комбинирования инфузии антител с аутологичными NK-клетками в клинических испытаниях с хорошими данными по безопасности.
Предлагаемое испытание представляет собой исследование фазы I/II для определения безопасности и эффективности размноженных активированных гаплоидентичных NK-клеток в сочетании с анти-GD2 (ch14.18/CHO). Мы планируем регистрировать пациентов с высоким риском или рецидивом нейробластомы с признаками остаточного заболевания, которые подвержены высокому риску рецидива или прогрессирования при текущем лечении.
В предлагаемом протоколе мы планируем вводить NK-клетки с возрастающими дозами, чтобы найти оптимальную дозу, переносимую пациентами, в сочетании с анти-GD2 (ch14.18/CHO). Существует 3 уровня дозы NK-клеток:
Уровень дозы 1 (1 x 10^6/кг), уровень дозы 2 (1 x 10^7/кг), уровень дозы 3 (1 x 10^8/кг)
Если наблюдается частичный ответ или стабильное заболевание, можно проводить дальнейшие инфузии NK-клеток. Будет происходить повышение дозы внутри и между пациентами.
Донором будет любой из родителей в зависимости от лучшего донора NK-клеток, определенного исследовательской группой. Донор будет собран, а NK-клетки размножены перед инфузией пациенту вместе с анти-GD2 (ch14.18/CHO).
Исследование направлено на изучение безопасности и эффективности комбинации NK-клеток и анти-GD2 (ch14.18/CHO).
Тип исследования
Регистрация (Ожидаемый)
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Singapore, Сингапур, 119074
- Рекрутинг
- National University Hospital
-
Контакт:
- Miriam Kimpo, MD
- Номер телефона: (+65) 8494 3914
- Электронная почта: miriam_kimpo@nuhs.edu.sg
-
Контакт:
- Chetan Dhamne, MBBS, MS, MD
- Номер телефона: (+65) 6772 3361
- Электронная почта: chetan_dhamne@nuhs.edu.sg
-
Главный следователь:
- Dr. Miriam Kimpo, MD
-
Главный следователь:
- Dr.Chetan Dhamne, MBBS, MS. MD
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
-
A) Критерии включения для активированных NK-клеток. Реципиент:
- Возраст от 6 месяцев до 25 лет.
Пациенты с высоким риском или рецидивом нейробластомы, у которых имеется поддающееся измерению остаточное заболевание (на основании результатов визуализации с помощью шкалы Кюри или критериев визуализации MIBG или ПЭТ) после получения стандартной терапии или отказавшихся от нее.
- Высокий риск определяется как IV стадия заболевания с плохим ответом на химиотерапию. Остаточное заболевание после операции или до восстановления аутологичными стволовыми клетками, которое является частью стандарта лечения. Младенцы с амплификацией nMYC не будут автоматически соответствовать требованиям протокола, если у них не будет остаточной болезни после операции.
- Рецидив после завершения стандартного лечения.
- Фракция укорочения больше или равна 25% или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) больше или равна 40%.
- Скорость клубочковой фильтрации больше или равна 60 мл/мин/1,73 м2.
- Пульсоксиметрия больше или равна 92% на комнатном воздухе.
- Прямой билирубин меньше или равен 3,0 мг/дл (50 ммоль/л).
- Аланинаминотрансфераза (АЛТ) не более чем в 2 раза превышает верхнюю границу нормы.
- Аспартаттрансаминазы (АСТ) не более чем в 2 раза превышают верхнюю границу нормы.
- Оценка эффективности Карновски или Лански больше или равна 50.
- Нет текущего плеврального или перикардиального выпота.
- Имеет подходящего взрослого донора-члена семьи, доступного для донорства NK-клеток.
- Вылечился от всех острых негематологических острых токсических явлений II–IV степени по общим терминологическим критериям NCI для нежелательных явлений (CTCAE) в результате предшествующей терапии по решению PI.
- Не менее двух недель после получения любой биологической терапии, системной химиотерапии и/или лучевой терапии.
- Не получает больше эквивалента преднизолона 10 мг в день.
- Не беременна (отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче должен быть проведен в течение 7 дней до регистрации).
- Не кормящая.
B) Критерии включения для донора NK-клеток:
- Родственники первой и второй степени допустимы.
- 18 лет или старше.
- Не кормящая.
- Больше или равно 3 из 6 HLA соответствует реципиенту.
- .Соответствует критериям приемлемости и пригодности для донорства гемопоэтических клеток в соответствии с руководящими принципами учреждения.
- Не беременна (отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче должен быть проведен в течение 7 дней до регистрации).
Критерий исключения:
- Несоответствие любому из вышеперечисленных критериев
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Анти-GD2 в сочетании с NK-клетками
Это исследование с одной рукой.
Пациенты с нейробластомой высокого риска, у которых имеется остаточное заболевание, поддающееся измерению, будут получать комбинацию анти-GD2 в течение 5 дней с размножением активированных NK-клеток.
|
Гаплоидентичные донорские NK-клетки будут размножаться в течение 10 дней и вводиться в сочетании с анти-GD2.
Anti-GD2 будет вводиться в виде ежедневных инфузий в течение 5 дней; Д-1, 0,+1, +2 и +3.
NK-клетки будут вводить однократно в день 0. Пациент будет получать циклофосфамид в дозе 60 мг/кг в день -3 и день -2 перед инфузией NK-клеток.
IL-2 будет вводиться подкожно по 6 доз через день, начиная с дня -1, для выживания NK-клеток.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Измерить ответ опухоли после инфузии размноженных активированных гаплоидентичных NK-клеток с анти-GD2. Ответ будет оцениваться в соответствии с пересмотренными международными критериями ответа на лечение нейробластомы 2017 года.
Временное ограничение: 2 года
|
Статус заболевания в первичных и метастатических участках мягких тканей будет оцениваться с помощью MIBG-сканирования или ПЭТ-сканирования, если применимо.
Для оценки ответа будут использоваться системы оценки RECIST и Кюри.
Метастатическое поражение костей будет оцениваться с помощью сканирования MIBG или ПЭТ.
Костный мозг будет оцениваться с помощью гистологии или проточной цитометрии.
Ответ на заболевание будет определяться как полный ответ/ремиссия (CR), частичный ответ (PR), незначительный ответ, стабильное заболевание (SD) или прогрессирующее заболевание (PD).
|
2 года
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Измерить количество инфузированных NK-клеток в периферической крови в определенные моменты времени после инфузии NK-клеток.
Временное ограничение: 2 года
|
NK-клетки будут идентифицированы с помощью проточной цитометрии в периферической крови, и будет рассчитано их процентное содержание и абсолютное количество.
|
2 года
|
|
Для измерения уровня цитокинов в плазме в определенные моменты времени после инфузии NK-клеток.
Временное ограничение: 2 года
|
Цитокиновая панель для серийной оценки уровней IL-15 после режима лимфодеплеции
|
2 года
|
Соавторы и исследователи
Следователи
- Главный следователь: Miriam Kimpo, MD, National University Hospital, Singapore
- Главный следователь: Dario Campana, MD, PhD, National University Singapore, Singapore
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Yu AL, Gilman AL, Ozkaynak MF, London WB, Kreissman SG, Chen HX, Smith M, Anderson B, Villablanca JG, Matthay KK, Shimada H, Grupp SA, Seeger R, Reynolds CP, Buxton A, Reisfeld RA, Gillies SD, Cohn SL, Maris JM, Sondel PM; Children's Oncology Group. Anti-GD2 antibody with GM-CSF, interleukin-2, and isotretinoin for neuroblastoma. N Engl J Med. 2010 Sep 30;363(14):1324-34. doi: 10.1056/NEJMoa0911123.
- Cho D, Shook DR, Shimasaki N, Chang YH, Fujisaki H, Campana D. Cytotoxicity of activated natural killer cells against pediatric solid tumors. Clin Cancer Res. 2010 Aug 1;16(15):3901-9. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-0735. Epub 2010 Jun 11.
- Tarek N, Le Luduec JB, Gallagher MM, Zheng J, Venstrom JM, Chamberlain E, Modak S, Heller G, Dupont B, Cheung NK, Hsu KC. Unlicensed NK cells target neuroblastoma following anti-GD2 antibody treatment. J Clin Invest. 2012 Sep;122(9):3260-70. doi: 10.1172/JCI62749. Epub 2012 Aug 6.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Ожидаемый)
Завершение исследования (Ожидаемый)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Новообразования по гистологическому типу
- Новообразования
- Новообразования железистые и эпителиальные
- Новообразования, нейроэпителиальные
- Нейроэктодермальные опухоли
- Новообразования, зародышевые клетки и эмбриональные
- Новообразования, нервная ткань
- Нейроэктодермальные опухоли, примитивные
- Нейроэктодермальные опухоли, примитивные, периферические
- Нейробластома
Другие идентификационные номера исследования
- NKEXPGD2
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Описание плана IPD
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .