心疾患のある乳児の糞便カルプロテクチン濃度を監視する

バックグラウンド：

先天性心疾患は、英国で最も一般的な先天性欠損症であり、乳児の 0.3 ～ 1.5% (出生 1000 人あたり 9 人) が罹患しており (Hoffman and Kaplan 2002)、直ちに外科的介入が必要です。 心臓に欠陥のある乳児は、健康な乳児と比較して成長軌道が早期かつ進行的に低下し、手術後の死亡リスクが高まることが知られています (Eskedal, Hagemo et al. 2008)。 命を救う心臓手術と授乳は、乳児が腸の炎症と壊死性腸炎 (NEC) を発症するリスクを高める可能性があります。 NEC は、高い罹患率と死亡率を伴う重度の胃腸障害です (Kelleher, Laussen et al. 2006)。

チアノーゼ性心疾患のある乳児は、腸への血流が減少し、組織の酸素灌流が不十分になり、腸虚血につながる心拍出量の障害により、特に NEC を発症するリスクが高くなります (Neu and Walker 2011)。 経腸栄養と救命心臓手術 - 特に心肺バイパスの長さは、腸壁の完全性をさらに損なう可能性があることが提案されています (Golbus, Wojcik et al. 2011)。ただし、これらの介入が腸の損傷を引き起こす程度は不明です。

NEC の初期の臨床症状は非特異的であり、他のタイプの敗血症と区別がつきません。 予防措置として、腸の炎症が疑われる乳児では、症状が解消するまで飼料を中止することが多く、成長不良の原因となります. NEC のさまざまな重症度を識別するために、6 段階の分類システムが考案されました (ベルの分類)。第 6 段階が最も深刻なレベルです (Bell、Ternberg et al. 1978)。 NEC の確定診断 (ゴールド スタンダード) は腹部 X 線写真で確認されます - 徴候には、壁内ガス、気腫症、および門脈静脈ガスが含まれます。 この疾患はしばしば急速に発症するため、腸の炎症を早期に検出することで、重度の腸の損傷と心臓集中治療室での長期間の非経口栄養を回避できます (Sharma and Hudak 2013)。

摂食とNECの発達との関係は、早産児でよく説明されており、摂食が始まる前にNECが発達することはほとんどありません。 しかし、チアノーゼ性心疾患のある乳児では、腸への血流が損なわれ、心肺バイパスが授乳開始前に損傷を与える可能性があるため、この区別はあまり明確ではありません (Iannucci, Oster et al. 2013)。 摂食と NEC との関連性を考えると、乳児の摂食過多によって胃腸管が過負荷にならないようにすることが不可欠です。 過剰摂取は、運動障害により胃腸管内の乳基質のうっ滞を引き起こし、液体とガスによる腸の拡張を引き起こし、腸の粘膜バリアの障害を引き起こす可能性があります。 異常な微生物コロニー形成 (dysbiosis) の存在下での腸の拡張は、腸壁バリアを通過する正常なシグナル伝達を歪め、その結果、過剰な炎症と腸壁の死 (壊死) を引き起こす可能性があります (Ravindranath, Yoshioka et al. 1997)。

姑息的心臓手術を受けた乳児の生存率は改善されていますが、体重増加率が低いという問題が残っています。 手術後の発育不良のパターンはよく説明されており、最も発育が悪いのは術後の初期段階ですが、退院まで続きます。 発育不良と入院期間の長期化は、先天性心疾患の乳児の死亡の危険因子です (Medoff-Cooper, Irving et al.

2011)。 S100/A8 - カルプロテクチン 最近、非侵襲性糞便バイオマーカー (カルプロテクチン) が NEC の診断に使用されており、早産児における NEC の潜在的な予測マーカーでもあります (Pergialiotis, Konstantopoulos et al. 2016)。 しかし、今日まで、糞便カルプロテクチンは、早産児とは異なる病因を持つ、心臓欠陥のあるNECのリスクがある乳児の診断または予測に使用されていません。 心臓に欠陥のある乳児における NEC の発現は、心臓手術、特に心肺バイパスの長さによってさらに悪化する内臓領域への血液灌流の低下によって引き起こされます (Typpo, Larmonier et al. 2015)。 一方、早産児の NEC の病因は、腸の未熟さ、栄養状態、微生物叢、および宿主防御メカニズムに関連しています (Pergialiotis, Konstantopoulos et al. 2016)。 早産児と心児におけるNECのこの異なる病因に照らして、心臓欠陥のある乳児に対する特定の検証を確立することが不可欠です。

カルプロテクチンは好中球活性化マーカーであるため、急性の細菌感染とウイルス感染を区別します。 カルプロテクチン (36.5kDa) は、S100/ calgranulin ファミリーのカルシウムおよび亜鉛結合タンパク質です。 それは主に好中球の細胞質（総タンパク質量の約5％）に見られ、活性化された単球とマクロファージに発現します（Yui, Nakatani et al. 2003）。 さらに、白血球と内皮および細胞接着との相互作用に関与し、炎症を起こした腸組織への白血球の補充につながります。したがって、NEC などの感染性および炎症性疾患では、レベルの上昇が明らかです (Strroncek, Shankar et al. 2005)。

現在の証拠 (13 の研究) の系統的レビューは、NEC に苦しむ早産児で糞便カルプロテクチンが上昇していることを示唆しています。 (Pergialiotis、Konstantopoulos et al. 2016)。 5 つの研究では、792ug/g (感度 76%、特異度 92%、P 値 < 0.001) (Aydemir, Aydemir et al. 2012) から 480ug/g (感度 100%) の診断マーカーとしての糞便カルプロテクチンの有効性が評価されました。 ; 84% の特異性) (Bin-Nun, Booms et al. 2015)。

血清カルプロテクチンは、クローン病における腸の炎症の正確なマーカーであることも示されています (Lehmann, Burri et al. 2015)。 さらに、Reisinger et al (2014) による研究では、NEC と診断された 29 人の新生児の血清カルプロテクチン (アミロイド A) 濃度をモニターし、疾患の重症度を特定する上での有用性をモニターし、27.8ng/ml を超えるカットオフ値を確立しました (71 % 感度; 83% 特異性) (Reisinger, Kramer et al. 2014)。 しかし、心臓に欠陥のある乳児は、腸灌流が損なわれているために出生時から腸が炎症を起こしている可能性があるため、特定の調査と監視が必要であるという点で、独特の臨床症状を示します。

レトロスペクティブ チャート レビュー 私はグレート オーモンド ストリート病院 (GOSH) で単心室心不全の乳児に対してレトロスペクティブ チャート レビューを実施し、NEC ベル ステージ 1 の発生率が 20%、NEC ベル ステージ 2 の発生率が 12% であることを確認しました。しかし、NECが手術後7日以内に発症した1つのケース. さらに、NEC を発症した乳児は、そうでない乳児よりも平均 16 日間長く CICU に滞在しました。 さらに、乳児の 56% は、腸の炎症が疑われるため、少なくとも 1 回は授乳を一時的に停止しました (24 ～ 72 時間)。 これは、これらのすでに栄養が損なわれている乳児の栄養摂取に大きな影響を与えます. 潜在的な細菌性腸炎と他の全身的な問題 (非特異的なウイルス感染) を区別することで、乳児の不必要な授乳の停止を劇的に減らすことができます.

仮説

一次仮説

H0: 糞便中のカルプロテクチン濃度は、壊死性腸炎の有無に関わらず乳児間で差がない

HA: 壊死性腸炎の乳児とそうでない乳児では、糞便中のカルプロテクチン濃度が異なります。

二次仮説

ベースラインの糞便カルプロテクチンレベルは、心臓に欠陥のある乳児の壊死性腸炎の発症と関連していません

上記の仮説を調査するために、糞便カルプロテクチンが壊死性腸炎の診断ツールとして使用できるかどうかを検証するために横断研究が行われます。 さらに、縦断的研究では、糞便中のカルプロテクチンを特定の時点で測定して、手術後と摂食中のカルプロテクチンレベルと壊死性腸炎の発症との間に関連があるかどうかを確認します。

これには、外科手術の診断と計画に関する情報を確認することが含まれます。

両親が研究についてもっと知りたい場合は、主任研究者と話し合うことができます。書面による親/法定後見人情報シートが提供されます。

参加者が続行することに満足している場合は、正式な同意プロセスが開始されます。 署名されたコピーは、医療メモと研究ファイルに配置されます

包含基準:

• 正期産児 (妊娠 37 週以上) 経膣分娩 (細菌定着)
• 出生時体重 > 2.0kg (低出生体重分類)
• 高リスク乳児 - チアノーゼ性心疾患 (単心室心 - 左心低形成症候群および右心低形成、または動脈幹または大動脈縮窄症)。

除外基準:

• 胃分裂などの消化器系の合併症
• 母親または乳児は、出産の 2 週間前に抗生物質を投与されました

方法 心臓手術に関連する特定のデータが収集されます

手術中に収集されたデータは次のとおりです。

• 乳児の手術時の年齢と体重
• mBTS または Sano のサイズを含む、実施された手術の種類 (Norwoods 手術または修正された Blalock-Taussig シャント [mBTS] または右心室から右肺動脈への導管 (Sano))
• 心肺バイパスの時間とクロスクランプ時間
• 手術後の CICU 滞在期間。

現在の摂食慣行に従って、乳児は心臓手術後の静脈内栄養を開始し、手術後72時間以内に経腸栄養を導入します。 ただし、これは乳児の病状に大きく依存し、可能な限り制御されます。

搾乳された母乳 (EBM) が最適な飼料であり、搾乳された哺乳瓶にはラベルが付けられ、病棟の冷蔵庫に保管され、必要に応じて使用されます。 EBM が利用できない場合は、病院の特殊飼料部門の技術者が準備する Pepti-Junior (標準濃度 13.8% Cow&Gate) と呼ばれる加水分解飼料が使用されます。 哺乳瓶は4～6時間ごとに交換します。

ルーチン治療 - 乳児はリスクの高い授乳プロトコルで開始します (公開されたガイドライン (Slicker, Hehir et al. 2013) から適応)。 経鼻胃管栄養は、0.5ml/kg で 8 時間開始します。 吸引物が 5ml/kg 未満の場合、飼料は 0.5ml/kg ずつ増加し、100ml/kg の水分許容量が達成されるまで、8 時間ごとに 0.5ml/kg ずつ増加し続けます (以下の実施例)。 100ml/kgを満たすまでの日数を記録します。

実施例 - 4kg 幼児:

0.5ml/kg から開始 = 2ml x 8 時間 = 8 時間で合計 16ml 0.5ml/kg/ ずつ増加 = 4ml x 8 時間 = 32ml; 16 時間で合計 48ml 0.5ml/kg ずつ増加 = 6ml x 8 時間 = 48ml; 24 時間で合計 96ml 0.5ml/kg 増加 = 8ml x 8 時間 = 64ml; 32 時間で合計 160ml 0.5ml/kg ずつ増加 = 10ml x 8 時間 = 80ml; 40 時間で合計 240ml 0.5ml/kg ずつ増加 = 12ml x 8 時間 = 96ml; 48 時間で合計 336ml (84ml/kg) 水分許容量 (100ml/kg) まで増加し続ける

通常の治療 - 胃の内容物は 20ml シリンジを使用して 4 時間ごとに吸引され、容量が測定され、記録されます。 吸引された内容物は、http://www.gosh.nhs.uk/health-professionals/clinical-guidelines/nasogastric-and-orogastric-tube-management が記録されると胃に戻されます。

ルーチン治療 - 体重は乳児用体重計 (kg) で測定され、正確さのために毎週校正されます。 乳児の後頭前頭周囲 (OFC) は、生後 36 時間以内に実施してはなりません。 生後 36 時間後、またはできれば 7 ～ 10 日後に行う必要があります (Lindley, Benson et al. 1999)。 測定値を取得するには、巻尺を輪にして子供の頭の上に置きます。 測定テープは、耳の上、眉毛と髪の生え際の中間、後頭部の後頭部隆起までに配置する必要があります。 髪の毛が圧縮されるように巻尺を引きます。 測定は、最も近いミリメートルで行う必要があります。

方法 - 腸の炎症モニタリング

介入 - 腸の炎症に対する心臓手術と経腸栄養の影響を監視するために、手術の 24 ～ 48 時間後および経腸栄養の開始後 24 ～ 48 時間にバイオマーカー (糞便カルプロテクチン) を測定します。 さらに、NECと診断された乳児は、カルプロテクチンレベルが測定されます.

糞便カルプロテクチン - 乳児のおむつから 50 ～ 100mg の糞便がプラスチック容器に集められます。 その後、サンプルを振盪してホモジナイズし、上清をすぐに分析するために研究所に送ります。