Controleer de fecale calprotectineconcentratie bij zuigelingen met hartafwijkingen

Achtergrond:

Aangeboren hartziekte is de meest voorkomende aangeboren afwijking in het VK en treft tussen 0,3-1,5% (9 op elke 1000 levendgeborenen) van zuigelingen (Hoffman en Kaplan 2002), en vereist onmiddellijke chirurgische ingreep. Het is bekend dat baby's met hartafwijkingen vroege en progressieve dalingen in hun groeitraject vertonen in vergelijking met gezonde baby's, waardoor het risico op overlijden na de operatie toeneemt (Eskedal, Hagemo et al. 2008). Levensreddende hartchirurgie en voeding kunnen het risico van het kind op het ontwikkelen van darmontsteking en necrotiserende enterocolitis (NEC) verhogen. NEC is een ernstige gastro-intestinale aandoening die gepaard gaat met hoge morbiditeit en mortaliteit (Kelleher, Laussen et al. 2006).

Baby's met cyanotische hartafwijkingen lopen een bijzonder hoog risico om NEC te ontwikkelen vanwege een verminderde cardiale output die de bloedtoevoer naar de darmen vermindert, wat resulteert in een slechte zuurstofperfusie van het weefsel, wat leidt tot darmischemie (Neu en Walker 2011). Er is voorgesteld dat enterale voeding en levensreddende hartchirurgie - met name de lengte van de cardiopulmonale bypass - de integriteit van de darmwand verder kan aantasten (Golbus, Wojcik et al. 2011); het is echter onduidelijk in hoeverre deze ingrepen darmbeschadiging veroorzaken.

De eerste klinische manifestaties van NEC zijn niet-specifiek en niet te onderscheiden van andere soorten sepsis. Als voorzorgsmaatregel wordt de voeding vaak stopgezet bij zuigelingen met vermoedelijke darmontsteking totdat de symptomen zijn verdwenen, wat verder bijdraagt ​​aan een slechte groei. Er is een classificatiesysteem met zes fasen ontwikkeld om de verschillende ernst van NEC (Bell's Classification) te identificeren, waarbij stadium zes het ernstigste niveau is (Bell, Ternberg et al. 1978). Een definitieve diagnose (gouden standaard) van NEC wordt radiografisch bevestigd op röntgenfoto's van de buik - verschijnselen zijn onder meer intramuraal gas, pneumatose en portale venusgas. De ziekte begint vaak snel en daarom kan een vroege detectie van darmontsteking ernstige darmbeschadiging en langdurige perioden van parenterale voeding op de cardiale intensive care-afdeling voorkomen (Sharma en Hudak 2013).

De relatie tussen voeding en de ontwikkeling van NEC is goed beschreven bij te vroeg geboren baby's met weinig gevallen van NEC die zich ontwikkelt voordat de voeding begint. Dit onderscheid is echter minder duidelijk bij baby's met cyanotische hartafwijkingen, aangezien een verminderde bloedtoevoer naar de darmen en cardiopulmonale bypass kunnen leiden tot schade voordat de voeding begint (Iannucci, Oster et al. 2013). In het licht van het verband tussen voeding en NEC is het absoluut noodzakelijk dat het maagdarmkanaal niet wordt overbelast door overvoeding van zuigelingen. Overvoeding kan stase van melksubstraat in het maagdarmkanaal veroorzaken als gevolg van dysmotiliteit, wat leidt tot darmdilatatie met vocht en gas en mogelijk tot aantasting van de darmslijmvliesbarrière. Darmdilatatie in de aanwezigheid van abnormale microbiële kolonisatie (dysbiose) kan de normale signaaltransductie door de darmwandbarrière verstoren, wat leidt tot overmatige ontsteking en darmwandsterfte (necrose) (Ravindranath, Yoshioka et al. 1997).

Ondanks verbeteringen in de overlevingskans van zuigelingen die palliatieve hartchirurgie ondergaan, blijft een probleem dat overblijft een slechte gewichtstoename. Het patroon van slechte groei na een operatie is goed beschreven, waarbij de slechtste groei optreedt tijdens de vroege postoperatieve fase, maar doorgaat tot aan het ontslag. Slechte groei en langer verblijf in het ziekenhuis zijn risicofactoren voor overlijden bij zuigelingen met een aangeboren hartaandoening (Medoff-Cooper, Irving et al.

2011). S100/A8 - Calprotectin Onlangs is een niet-invasieve fecale biomarker (calprotectine) gebruikt om NEC te diagnosticeren en is het ook een potentiële voorspellende marker van NEC bij te vroeg geboren baby's (Pergialiotis, Konstantopoulos et al. 2016). Tot op heden is fecale calprotectine echter niet gebruikt voor het diagnosticeren of voorspellen van zuigelingen met een risico op NEC met hartafwijkingen, die een andere etiologie hebben dan te vroeg geboren zuigelingen. De manifestatie van NEC bij zuigelingen met hartafwijkingen wordt veroorzaakt door een gecompromitteerde bloedperfusie naar het splanchnische gebied, dat verder wordt verergerd door hartchirurgie, met name de lengte van de cardiopulmonale bypass (Typpo, Larmonier et al. 2015). Terwijl de etiologie van te vroeg geboren baby's voor NEC wordt geassocieerd met onvolgroeide darmen, voeding, microbiota en afweermechanismen van de gastheer (Pergialiotis, Konstantopoulos et al. 2016). In het licht van deze verschillende pathogenese van NEC bij te vroeg geboren en cardiale baby's, is het essentieel om specifieke validatie vast te stellen voor baby's met hartafwijkingen.

Calprotectine is een neutrofielactiveringsmarker en maakt daarom onderscheid tussen acute bacteriële en virale infectie. Calprotectine (36,5 kDa) is een calcium- en zinkbindend eiwit van de S100/calgranuline-familie. Het komt voornamelijk tot uiting in het cytoplasma van neutrofielen (ongeveer 5% van hun totale eiwitgehalte) en komt tot expressie op geactiveerde monocyten en macrofagen (Yui, Nakatani et al. 2003). Bovendien neemt het deel aan leukocyteninteracties met het endotheel en cellulaire adhesies, wat leidt tot de rekrutering van leukocyten naar ontstoken darmweefsel. Daarom zijn verhoogde niveaus duidelijk bij infectie- en ontstekingsziekten zoals NEC (Stroncek, Shankar et al. 2005).

Een systematische review van het huidige bewijs (13 studies) suggereert dat fecaal calprotectine verhoogd is bij te vroeg geboren baby's die lijden aan NEC. (Pergialiotis, Konstantopoulos et al. 2016). Vijf onderzoeken evalueerden de werkzaamheid van fecale calprotectine als diagnostische marker die varieerde van 792 µg/g (76% sensitiviteit; 92% specificiteit; P-waarde <0,001) (Aydemir, Aydemir et al. 2012) tot 480 µg/g (100% sensitiviteit). 84% specificiteit) (Bin-Nun, Booms et al. 2015).

Van serumcalprotectine is ook aangetoond dat het een nauwkeurige marker is van darmontsteking bij de ziekte van Crohn (Lehmann, Burri et al. 2015). Bovendien volgde een studie van Reisinger et al (2014) de serumconcentraties van calprotectine (amyloïde A) bij 29 pasgeborenen met een diagnose van NEC en volgde het nut ervan bij het identificeren van de ernst van de ziekte en stelde een grenswaarde vast van > 27,8 ng/ml (71 % sensitiviteit; 83% specificiteit) (Reisinger, Kramer et al. 2014). Baby's met hartafwijkingen vertonen echter een unieke klinische presentatie doordat hun darmen vanaf de geboorte ontstoken kunnen zijn als gevolg van een verminderde darmperfusie en daarom specifiek onderzoek en monitoring rechtvaardigen.

Retrospectief kaartonderzoek Ik heb een retrospectief kaartonderzoek uitgevoerd in het Great Ormond Street Hospital (GOSH) bij zuigelingen met hartafwijkingen in één ventrikel en identificeerde een incidentiepercentage van 20% van NEC Bell's stadium 1 en een incidentiepercentage van 12% van NEC Bell's stadium 2. In totaal maar één geval NEC ontwikkelde zich binnen zeven dagen na de operatie. Bovendien bleven baby's die NEC ontwikkelden gemiddeld 16 dagen langer op de CICU dan baby's die dat niet deden. Bovendien werd bij 56% van de baby's de voeding minstens één keer tijdelijk stopgezet (24-72 uur) vanwege een vermoedelijke darmontsteking. Dit heeft grote gevolgen voor de voedingsinname van deze reeds qua voedingswaarde aangetaste baby's. Door onderscheid te maken tussen wat mogelijk een bacteriële darmontsteking is en andere systemische problemen (niet-specifieke virale infectie), kan het onnodig stoppen met voeden van zuigelingen drastisch worden verminderd.

HYPOTHESE

Primaire hypothese

H0: Fecale calprotectinespiegels zullen niet verschillend zijn bij zuigelingen met of zonder necrotiserende enterocolitis

HA: Fecale calprotectinespiegels zijn verschillend bij zuigelingen met en zonder necrotiserende enterocolitis.

Secundaire hypothesen

Baseline fecale calprotectinespiegels zijn niet geassocieerd met de ontwikkeling van necrotiserende enterocolitis bij zuigelingen met hartafwijkingen

Om bovenstaande hypothesen te onderzoeken zal een cross-sectioneel onderzoek worden uitgevoerd om te valideren of fecaal calprotectine kan worden gebruikt als een diagnostisch hulpmiddel voor necrotiserende enterocolitis. Bovendien zal een longitudinaal onderzoek fecale calprotectine op specifieke tijdstippen meten om vast te stellen of er een verband bestaat tussen calprotectinespiegels na een operatie en tijdens het voeden met de ontwikkeling van necrotiserende enterocolitis.

Dit omvat het beoordelen van informatie met betrekking tot de diagnose en het plan voor een chirurgische ingreep.

Als de ouders meer willen weten over het onderzoek kunnen ze dit overleggen met de hoofdonderzoeker; schriftelijke ouder/wettelijke voogd informatieblad zal worden verstrekt.

Als deelnemers bereid zijn om verder te gaan, wordt het formele toestemmingsproces gestart. Ondertekende exemplaren worden in het medisch dossier en het onderzoeksdossier geplaatst

Inclusiecriteria:

• Voldragen baby's (> 37 weken zwangerschap) vaginaal bevallen (bacteriële kolonisatie)
• Geboortegewicht > 2,0 kg (classificatie laag geboortegewicht)
• Baby's met een hoog risico - cyanotisch hartdefect (univentriculair hart - hypoplastisch linkerhartsyndroom en hypoplastisch rechterhart, of truncus arteriosus of coarctatie van grote slagaders).

Uitsluitingscriteria:

• Eventuele gastro-enterologische complicaties zoals gastro-schisis
• Moeder of baby kreeg 2 weken voor de bevalling antibiotica

Werkwijze Specifieke gegevens met betrekking tot hartchirurgie zullen worden verzameld

Gegevens die tijdens de operatie worden verzameld, zijn onder meer:

• Leeftijd en gewicht van het kind op het moment van de operatie
• type operatie dat is uitgevoerd (Norwoods-procedure of gemodificeerde Blalock-Taussig-shunt [mBTS] of conduit van rechterventrikel naar rechter longslagader (Sano)) inclusief de grootte van mBTS of Sano
• tijdsduur op cardiopulmonale bypass en cross-clamp-tijd
• verblijfsduur op de CICU na de operatie.

Volgens de huidige voedingspraktijken zullen baby's na een hartoperatie beginnen met intraveneuze voeding met de introductie van enterale voeding binnen 72 uur na de operatie. Dit is echter zeer afhankelijk van de medische toestand van het kind en zal zoveel mogelijk onder controle worden gehouden.

Afgekolfde moedermelk (EBM) is de voorkeursvoeding en zodra de melk is afgekolfd, worden de flessen geëtiketteerd en in de koelkast van de afdeling bewaard en naar behoefte gebruikt. Als EBM niet beschikbaar is, wordt een gehydrolyseerd voer gebruikt, Pepti-Junior genaamd (standaardconcentratie 13,8% Cow&Gate), dat wordt bereid door een technicus in de speciale voereenheid van het ziekenhuis. De zuigflessen worden om de vier tot zes uur vervangen.

Routinebehandeling - Baby's beginnen met een voedingsprotocol met een hoog risico (overgenomen van gepubliceerde richtlijnen (Slicker, Hehir et al. 2013). Nasogastrische sondevoedingen beginnen met 0,5 ml/kg gedurende 8 uur. Als er minder dan 5 ml/kg wordt opgezogen, wordt de voeding verhoogd met 0,5 ml/kg en vervolgens elke 8 uur verhoogd met 0,5 ml/kg totdat de vloeistoftoelage van 100 ml/kg is bereikt (uitgewerkt voorbeeld hieronder). Het aantal dagen dat nodig is om aan 100 ml/kg te voldoen, wordt geregistreerd.

Uitgewerkt voorbeeld - baby van 4 kg:

Begin met 0,5 ml/kg = 2 ml x 8 uur = totaal 16 ml in 8 uur Verhoog met 0,5 ml/kg/ = 4 ml x 8 uur = 32 ml; totaal 48 ml in 16 uur Verhogen met 0,5 ml/kg = 6 ml x 8 uur = 48 ml; totaal 96 ml in 24 uur Verhogen met 0,5 ml/kg = 8 ml x 8 uur = 64 ml; totaal 160 ml in 32 uur Verhogen met 0,5 ml/kg = 10 ml x 8 uur = 80 ml; totaal 240 ml in 40 uur Verhogen met 0,5 ml/kg = 12 ml x 8 uur = 96 ml; totaal 336 ml in 48 uur (84 ml/ kg) Ga door met verhogen tot aan vloeistoftoelage (100 ml/ kg)

Routinebehandeling - De maaginhoud wordt elke 4 uur opgezogen met behulp van een injectiespuit van 20 ml en het volume wordt gemeten en geregistreerd. De opgezogen inhoud zal na opname in de maag worden teruggeplaatst http://www.gosh.nhs.uk/health-professionals/clinical-guidelines/nasogastric-and-orogastric-tube-management.

Routinebehandeling - Gewichten worden gemeten op een weegschaal voor baby's (kg), die wekelijks wordt gekalibreerd op nauwkeurigheid. De occipitale frontale omtrek (OFC) van de baby mag niet worden uitgevoerd vóór de leeftijd van 36 uur. Het moet worden gedaan na een leeftijd van 36 uur of bij voorkeur na 7-10 dagen (Lindley, Benson et al. 1999). Om de meting te verkrijgen, maakt u een lus van het meetlint en plaatst u het over het hoofd van het kind. Het meetlint moet boven de oren worden geplaatst en halverwege tussen de wenkbrauwen en de haarlijn tot aan de achterhoofdsknobbel aan de achterkant van het hoofd. Trek aan het meetlint zodat eventueel haar samengedrukt wordt. De meting moet tot op de millimeter nauwkeurig worden uitgevoerd.

Methoden - Monitoring van darmontsteking

Interventie - Om de impact van hartchirurgie en enterale voeding op darmontsteking te monitoren, zullen biomarkers (fecaal Calprotectine) 24-48 uur na de operatie en 24-48 uur na aanvang van de enterale voeding worden gemeten. Bovendien zullen bij zuigelingen bij wie de diagnose NEC is gesteld, de calprotectinespiegels worden gemeten.

Fecale calprotectine - 50-100 mg ontlasting wordt opgevangen in plastic bakjes uit babyluiers. Monsters worden vervolgens gehomogeniseerd door schudden en supernatanten en vervolgens naar laboratoria gestuurd voor onmiddellijke analyse.