Monitorar a concentração fecal de calprotectina em bebês com defeitos cardíacos

Fundo:

A doença cardíaca congênita é o defeito congênito mais comum no Reino Unido, afetando entre 0,3-1,5% (9 em cada 1.000 nascidos vivos) dos bebês (Hoffman e Kaplan 2002) e requer intervenção cirúrgica imediata. Bebês com defeitos cardíacos são conhecidos por apresentar quedas precoces e progressivas em sua trajetória de crescimento em comparação com bebês saudáveis, aumentando o risco de morte pós-cirurgia (Eskedal, Hagemo et al. 2008). A cirurgia cardíaca salva-vidas e a alimentação podem aumentar o risco do bebê desenvolver inflamação intestinal e enterocolite necrosante (NEC). A ECN é um distúrbio gastrointestinal grave associado a alta morbidade e mortalidade (Kelleher, Laussen et al. 2006).

Bebês com defeitos cardíacos cianóticos correm um risco particularmente alto de desenvolver NEC devido ao débito cardíaco prejudicado, que reduz o fluxo sanguíneo para o intestino, resultando em má perfusão de oxigênio nos tecidos, levando à isquemia intestinal (Neu e Walker 2011). Foi proposto que a alimentação enteral e a cirurgia cardíaca salvadora - em particular a duração do bypass cardiopulmonar - podem comprometer ainda mais a integridade da parede intestinal (Golbus, Wojcik et al. 2011); no entanto, a extensão em que essas intervenções causam danos intestinais não é clara.

As manifestações clínicas iniciais da ECN são inespecíficas e indistinguíveis de outros tipos de sepse. Como medida de precaução, a alimentação é frequentemente interrompida em bebês com suspeita de inflamação intestinal até que os sintomas desapareçam, contribuindo ainda mais para o crescimento deficiente. Um sistema de classificação de seis estágios foi criado para identificar diferentes graus de gravidade da ECN (Classificação de Bell), sendo o estágio seis o nível mais grave (Bell, Ternberg et al. 1978). Um diagnóstico definitivo (padrão ouro) de NEC é confirmado radiograficamente a partir de raios X abdominais - os sinais incluem gás intramural, pneumatose e gás venoso portal. A doença geralmente tem um início rápido e, portanto, a detecção precoce da inflamação intestinal pode evitar danos intestinais graves e períodos prolongados de nutrição parenteral na unidade de terapia intensiva cardíaca (Sharma e Hudak 2013).

A relação entre a alimentação e o desenvolvimento de ECN foi bem descrita em bebês prematuros com poucos casos de desenvolvimento de ECN antes do início da alimentação. No entanto, essa distinção é menos clara em bebês com defeitos cardíacos cianóticos, pois o fluxo sanguíneo comprometido para o intestino e o bypass cardiopulmonar podem resultar em danos antes do início da alimentação (Iannucci, Oster et al. 2013). À luz da ligação entre alimentação e NEC, é imperativo que o trato gastrointestinal não seja sobrecarregado por excesso de alimentação de bebês. A superalimentação pode causar estase do substrato lácteo no trato gastrointestinal devido à dismotilidade levando à dilatação intestinal com líquido e gás e possivelmente ao comprometimento da barreira da mucosa intestinal. A dilatação intestinal na presença de colonização microbiana anormal (disbiose) pode distorcer a transdução de sinal normal através da barreira da parede intestinal, resultando em inflamação excessiva e morte da parede intestinal (necrose) (Ravindranath, Yoshioka et al. 1997).

Apesar das melhorias na taxa de sobrevivência de bebês submetidos à cirurgia cardíaca paliativa, um problema que permanece é o baixo ganho de peso. O padrão de baixo crescimento após a cirurgia foi bem descrito, com o pior crescimento ocorrendo durante a fase pós-operatória inicial, mas continuando até a alta. Crescimento deficiente e internação prolongada são fatores de risco para morte em lactentes com cardiopatia congênita (Medoff-Cooper, Irving et al.

2011). S100/ A8 - Calprotectina Recentemente, um biomarcador fecal não invasivo (calprotectina) foi usado para diagnosticar a ECN e também é um potencial marcador preditivo de ECN em bebês prematuros (Pergialiotis, Konstantopoulos et al. 2016). No entanto, até o momento, a calprotectina fecal não foi usada para diagnosticar ou prever bebês com risco de ECN com defeitos cardíacos, que têm uma etiologia diferente em comparação com bebês prematuros. A manifestação de ECN em lactentes com defeitos cardíacos é impulsionada pela perfusão sanguínea comprometida para a área esplâncnica, que é ainda mais exacerbada pela cirurgia cardíaca, particularmente pela duração do bypass cardiopulmonar (Typpo, Larmonier et al. 2015). Considerando que a etiologia do bebê prematuro para NEC está associada à imaturidade intestinal, alimentação, microbiota e mecanismos de defesa do hospedeiro (Pergialiotis, Konstantopoulos et al. 2016). À luz dessa patogênese diferente da ECN em prematuros e lactentes cardíacos, é essencial estabelecer uma validação específica para lactentes com defeitos cardíacos.

A calprotectina é um marcador de ativação de neutrófilos e, portanto, distingue entre infecção bacteriana e viral aguda. A calprotectina (36,5kDa) é uma proteína de ligação de cálcio e zinco da família S100/calgranulina. É exibido principalmente no citoplasma de neutrófilos (cerca de 5% de seu conteúdo total de proteínas) e expresso em monócitos e macrófagos ativados (Yui, Nakatani et al. 2003). Além disso, participa das interações dos leucócitos com o endotélio e das adesões celulares, levando ao recrutamento de leucócitos para o tecido intestinal inflamado. Portanto, níveis elevados são evidentes em doenças infecciosas e inflamatórias como a ECN (Stroncek, Shankar et al. 2005).

Uma revisão sistemática das evidências atuais (13 estudos) sugere que a calprotectina fecal é elevada em bebês prematuros que sofrem de ECN. (Pergialiotis, Konstantopoulos et al. 2016). Cinco estudos avaliaram a eficácia da calprotectina fecal como um marcador de diagnóstico que variou de 792 ug/g (76% de sensibilidade; 92% de especificidade; valor P <0,001) (Aydemir, Aydemir et al. 2012) a 480 ug/g (100% de sensibilidade ; 84% de especificidade) (Bin-Nun, Booms et al. 2015).

A calprotectina sérica também demonstrou ser um marcador preciso de inflamação intestinal na doença de Crohn (Lehmann, Burri et al. 2015). Além disso, um estudo de Reisinger et al (2014) monitorou as concentrações séricas de calprotectina (Amilóide A) em 29 neonatos com diagnóstico de ECN e monitorou sua utilidade na identificação da gravidade da doença e estabeleceu um valor de corte de > 27,8 ng/ml (71 % de sensibilidade; 83% de especificidade) (Reisinger, Kramer et al. 2014). No entanto, bebês com defeitos cardíacos representam uma apresentação clínica única, pois seu intestino pode estar inflamado desde o nascimento devido à perfusão intestinal comprometida e, portanto, merece investigação e monitoramento específicos.

Revisão retrospectiva de prontuários Realizei uma revisão retrospectiva de prontuários no Great Ormond Street Hospital (GOSH) em bebês com defeitos cardíacos de ventrículo único e identifiquei uma taxa de incidência de 20% no estágio 1 da NEC Bell e uma taxa de incidência de 12% no estágio 2 da NEC Bell. mas um caso de NEC desenvolveu-se sete dias após a cirurgia. Além disso, os bebês que desenvolveram ECN permaneceram em média na UTI 16 dias a mais do que os bebês que não desenvolveram. Além disso, 56% dos bebês tiveram sua alimentação interrompida temporariamente (24-72 horas) pelo menos uma vez devido à suspeita de inflamação intestinal. Isso tem uma enorme implicação na ingestão nutricional desses lactentes já nutricionalmente comprometidos. Ao diferenciar entre o que é uma inflamação intestinal potencialmente bacteriana e outros problemas sistêmicos (infecção viral inespecífica), pode-se reduzir drasticamente a interrupção desnecessária da alimentação de bebês.

HIPÓTESE

Hipótese Primária

H0: Os níveis fecais de calprotectina não serão diferentes entre lactentes com ou sem enterocolite necrosante

HA: Os níveis fecais de calprotectina são diferentes entre lactentes com e sem enterocolite necrosante.

Hipóteses Secundárias

Os níveis basais de calprotectina fecal não estão associados ao desenvolvimento de enterocolite necrosante em lactentes com defeitos cardíacos

Para investigar as hipóteses acima, um estudo transversal será realizado para validar se a calprotectina fecal pode ser usada como uma ferramenta de diagnóstico para enterocolite necrosante. Além disso, um estudo longitudinal medirá a calprotectina fecal em pontos de tempo específicos para verificar se existe uma associação entre os níveis de calprotectina após a cirurgia e durante a alimentação com o desenvolvimento de enterocolite necrosante.

Isso envolverá a revisão de informações relacionadas ao diagnóstico e plano de procedimento cirúrgico.

Se os pais desejarem saber mais sobre o estudo, eles podem conversar com o investigador principal; será fornecida uma folha de informações por escrito para os pais/responsável legal.

Se os participantes concordarem em prosseguir, o processo de consentimento formal será iniciado. Cópias assinadas serão colocadas nas anotações médicas e no arquivo de pesquisa

Critério de inclusão:

• Bebês nascidos a termo (> 37 semanas de gestação) nascidos por via vaginal (colonização bacteriana)
• Peso ao nascer > 2,0kg (classificação de baixo peso ao nascer)
• Lactentes de alto risco - cardiopatia cianótica (coração univentricular - síndrome do coração esquerdo hipoplásico e coração direito hipoplásico, ou truncus arteriosus ou coarctação das grandes artérias).

Critério de exclusão:

• Qualquer complicação gastroenterológica, como gastrosquise
• Mãe ou bebê recebeu antibióticos 2 semanas antes do parto

Métodos Dados específicos relacionados à cirurgia cardíaca serão coletados

Os dados coletados durante a cirurgia incluem:

• Idade e peso da criança no momento da cirurgia
• tipo de cirurgia realizada (procedimento de Norwoods ou shunt Blalock-Taussig modificado [mBTS] ou ventrículo direito para conduto da artéria pulmonar direita (Sano)), incluindo o tamanho do mBTS ou Sano
• tempo de circulação extracorpórea e tempo de clampeamento
• tempo de internação na UTI após a cirurgia.

De acordo com a prática atual de alimentação, os bebês começarão a nutrição intravenosa após a cirurgia cardíaca com a introdução de nutrição enteral dentro de 72 horas após a cirurgia. No entanto, isso depende muito do estado médico do bebê e será controlado tanto quanto possível.

O leite materno ordenhado (EBM) é o alimento preferido e, uma vez que o leite é ordenhado, as mamadeiras serão rotuladas e armazenadas na geladeira da enfermaria e usadas conforme necessário. Se o EBM não estiver disponível, será usado um alimento hidrolisado chamado Pepti-Junior (concentração padrão 13,8% Cow&Gate) que será preparado por um técnico na unidade de rações especiais do hospital. As mamadeiras serão trocadas a cada quatro a seis horas.

Tratamento de rotina - Os bebês começarão com um protocolo de alimentação de alto risco (adaptado de diretrizes publicadas (Slicker, Hehir et al. 2013). A alimentação por sonda nasogástrica começará em 0,5 ml/kg por 8 horas. Se os aspirados forem inferiores a 5ml/kg, a alimentação será aumentada em 0,5ml/kg e continuada a aumentar em 0,5ml/kg a cada 8 horas até atingir a tolerância de fluido de 100ml/kg (exemplo resolvido abaixo). O número de dias necessários para atingir 100ml/kg será registrado.

Exemplo Trabalhado - Lactente de 4kg:

Iniciar em 0,5ml/kg = 2ml x 8hr = total 16ml em 8hrs Aumentar 0,5ml/kg/ = 4ml x 8hrs = 32ml; totaliza 48ml em 16h Aumento de 0,5ml/kg = 6ml x 8h = 48ml; total 96ml em 24h Aumento de 0,5ml/kg = 8ml x 8h = 64ml; total 160ml em 32h Aumento de 0,5ml/kg = 10ml x 8h = 80ml; total 240ml em 40h Aumento de 0,5ml/kg = 12ml x 8h = 96ml; total de 336ml em 48h (84ml/kg) Continue aumentando até a quantidade de líquidos (100ml/kg)

Tratamento de rotina - O conteúdo do estômago será aspirado a cada 4 horas usando uma seringa de 20ml e o volume será medido e registrado. O conteúdo aspirado será recolocado no estômago uma vez registrado http://www.gosh.nhs.uk/health-professionals/clinical-guidelines/nasogastric-and-orogastric-tube-management.

Tratamento de rotina - Os pesos serão medidos em uma balança infantil (kg), que será calibrada semanalmente para precisão. A circunferência frontal occipital (COF) do lactente não deve ser realizada antes de 36 horas de idade. Deve ser feito após 36 horas de idade ou preferencialmente aos 7-10 dias (Lindley, Benson et al. 1999). Para obter a medida, passe a fita métrica e coloque sobre a cabeça da criança. A fita métrica deve ser colocada acima das orelhas e no meio entre as sobrancelhas e a linha do cabelo até a proeminência occipital na parte de trás da cabeça. Puxe a fita métrica para que qualquer cabelo fique comprimido. A medição deve ser feita ao milímetro mais próximo.

Métodos - Monitoramento da inflamação intestinal

Intervenção - Para monitorar o impacto da cirurgia cardíaca e alimentação enteral na inflamação intestinal, os biomarcadores (calprotectina fecal) serão medidos 24-48 horas após a cirurgia e 24-48 horas após o início da alimentação enteral. Além disso, bebês diagnosticados com NEC terão níveis de calprotectina medidos.

Calprotectina fecal - 50-100mg de fezes serão coletadas em recipientes plásticos das fraldas infantis. As amostras serão então homogeneizadas por agitação e os sobrenadantes e então enviados para laboratórios para análise imediata.