Seuraa ulosteen kalprotektiinipitoisuutta pikkulapsilla, joilla on sydänvikoja

Tausta:

Synnynnäinen sydänsairaus on yleisin syntymävika Yhdistyneessä kuningaskunnassa, ja se vaikuttaa 0,3-1,5 %:iin (9 jokaisesta 1000 elävänä syntyneestä) imeväisistä (Hoffman ja Kaplan 2002), ja se vaatii välitöntä kirurgista toimenpidettä. Sydänvioista kärsivien imeväisten tiedetään osoittavan varhaista ja progressiivista kasvun laskua terveisiin verrattuna, mikä lisää leikkauksen jälkeistä kuolemanriskiä (Eskedal, Hagemo et al. 2008). Henkeä pelastava sydänleikkaus ja ruokinta voivat lisätä lapsen riskiä saada suolistotulehdus ja nekrotisoiva enterokoliitti (NEC). NEC on vakava maha-suolikanavan sairaus, johon liittyy korkea sairastuvuus ja kuolleisuus (Kelleher, Laussen et al. 2006).

Imeväisillä, joilla on syanoottisia sydänvikoja, on erityisen suuri riski saada NEC johtuen heikentyneestä sydämen minuutista, mikä vähentää verenkiertoa suolistossa, mikä johtaa huonoon kudosten happiperfuusioon, mikä johtaa suoliston iskemiaan (Neu ja Walker 2011). On ehdotettu, että enteraalinen ruokinta ja hengenpelastava sydänkirurgia - erityisesti kardiopulmonaarisen ohituksen pituus - voivat edelleen vaarantaa suolen seinämän eheyden (Golbus, Wojcik et al. 2011); on kuitenkin epäselvää, missä määrin nämä interventiot aiheuttavat suolistovaurioita.

NEC:n ensimmäiset kliiniset ilmenemismuodot ovat epäspesifisiä ja erottamattomia muusta sepsistyypistä. Varotoimenpiteenä ruokinta lopetetaan usein imeväisille, joilla epäillään suolistotulehdusta, kunnes oireet ovat hävinneet, mikä edistää edelleen huonoa kasvua. Kuuden vaiheen luokitusjärjestelmä on suunniteltu tunnistamaan NEC:n eri vakavuusaste (Bell's Classification), vaiheen kuusi ollessa vakavin taso (Bell, Ternberg et al. 1978). Lopullinen NEC-diagnoosi (kultastandardi) vahvistetaan röntgenkuvassa vatsan röntgenkuvasta - merkkejä ovat intramuraalinen kaasu, pneumatoosi ja portaalilaskimokaasu. Sairaus alkaa usein nopeasti, ja siksi suolistotulehduksen varhainen havaitseminen voi estää vakavia suolistovaurioita ja pitkittyneitä parenteraalista ravitsemusta sydämen tehohoitoyksikössä (Sharma ja Hudak 2013).

Ruokinnan ja NEC:n kehittymisen välinen suhde on kuvattu hyvin keskosilla, ja NEC kehittyy harvoin ennen ruokinnan alkamista. Tämä ero on kuitenkin vähemmän selvä pikkulapsilla, joilla on syanoottisia sydänvikoja, koska heikentynyt verenkierto suolistoon ja kardiopulmonaalinen ohitus voi aiheuttaa vaurioita ennen ruokinnan alkamista (Iannucci, Oster et al. 2013). Ruokinnan ja NEC:n välisen yhteyden valossa on välttämätöntä, että maha-suolikanavaa ei ylikuormita imeväisten liiallisesta ruokinnasta. Yliruokinta voi aiheuttaa maidon substraatin pysähtymistä maha-suolikanavassa dysmotiliteetin vuoksi, mikä johtaa suolen laajentumiseen nesteen ja kaasun mukana ja mahdollisesti suolen limakalvoesteen heikkenemiseen. Suolen laajentuminen epänormaalin mikrobikolonisaation (dysbioosi) läsnä ollessa voi vääristää normaalia signaalinsiirtoa suolen seinämän esteen läpi, mikä johtaa liialliseen tulehdukseen ja suolen seinämän kuolemaan (nekroosiin) (Ravindranath, Yoshioka et ai. 1997).

Huolimatta palliatiivisen sydänleikkauksen saaneiden imeväisten eloonjäämisasteen paranemisesta, yksi jäljellä oleva ongelma on huono painonnousu. Leikkauksen jälkeistä huonoa kasvua on kuvattu hyvin, ja heikoin kasvu tapahtuu varhaisessa postoperatiivisessa vaiheessa, mutta jatkuu kotiuttamiseen saakka. Huono kasvu ja pidempi sairaalahoito ovat riskitekijöitä synnynnäisen sydänsairauden omaavien imeväisten kuolemaan (Medoff-Cooper, Irving et al.

2011). S100/ A8 – Kalprotektiini Viime aikoina on käytetty non-invasiivista ulosteen biomarkkeria (calprotectin) NEC:n diagnosoimiseen, ja se on myös mahdollinen NEC:n ennustava merkkiaine keskosilla (Pergialiotis, Konstantopoulos et al. 2016). Tähän mennessä ulosteen kalprotektiiniä ei kuitenkaan ole käytetty diagnosoimaan tai ennustamaan pikkulapsille, joilla on sydänvikojen riski sairastua NEC:iin ja joilla on erilainen etiologia kuin keskosilla. NEC:n ilmeneminen pikkulapsilla, joilla on sydänvikoja, johtuu heikentyneestä verenkierrosta splanchnic-alueelle, jota sydänkirurgia pahentaa entisestään, erityisesti kardiopulmonaalisen ohituksen pituus (Typpo, Larmonier et al. 2015). Sitä vastoin keskosen NEC:n etiologia liittyy suolen kypsymättömyyteen, ravintoon, mikrobiotaan ja isännän puolustusmekanismeihin (Pergialiotis, Konstantopoulos et al. 2016). Tämän NEC:n erilaisen patogeneesin valossa keskosilla ja sydänvauvoilla on olennaista vahvistaa erityinen validointi vauvoille, joilla on sydänvikoja.

Kalprotektiini on neutrofiilien aktivaatiomarkkeri ja erottaa siksi akuutin bakteeri- ja virusinfektion. Kalprotektiini (36,5 kDa) on kalsiumia ja sinkkiä sitova proteiini S100/kalgranuliiniperheestä. Sitä esiintyy pääasiassa neutrofiilien sytoplasmassa (noin 5 % niiden kokonaisproteiinipitoisuudesta) ja ekspressoituu aktivoiduissa monosyyteissä ja makrofageissa (Yui, Nakatani et al. 2003). Lisäksi se osallistuu leukosyyttien interaktioihin endoteelin kanssa ja soluadheesioihin, mikä johtaa leukosyyttien kerääntymiseen tulehtuneeseen suolistokudokseen. Siksi kohonneet tasot ovat ilmeisiä infektio- ja tulehdussairauksissa, kuten NEC (Stroncek, Shankar et al. 2005).

Nykyisten todisteiden systemaattinen katsaus (13 tutkimusta) viittaa siihen, että ulosteen kalprotektiini on kohonnut NEC:stä kärsivillä keskosilla. (Pergialiotis, Konstantopoulos ym. 2016). Viidessä tutkimuksessa arvioitiin ulosteen kalprotektiinin tehoa diagnostisena markkerina, joka vaihteli 792 ug/g (76 % herkkyys; 92 % spesifisyys; P-arvo < 0,001) (Aydemir, Aydemir ym. 2012) 480 ug/g (100 % herkkyys) 84 % spesifisyys) (Bin-Nun, Booms et al. 2015).

Seerumin kalprotektiinin on myös osoitettu olevan tarkka suoliston tulehduksen merkkiaine Crohnin taudissa (Lehmann, Burri et al. 2015). Lisäksi Reisingerin ym. (2014) tekemässä tutkimuksessa seurattiin seerumin kalprotektiinin (amyloidi A) pitoisuuksia 29 vastasyntyneellä, joilla oli NEC-diagnoosi, ja seurattiin sen hyödyllisyyttä taudin vakavuuden tunnistamisessa ja vahvistettiin raja-arvoksi > 27,8 ng/ml (71). % herkkyys, 83 % spesifisyys) (Reisinger, Kramer et al. 2014). Sydänvioista kärsivillä pikkulapsilla on kuitenkin ainutlaatuinen kliininen esitys, koska heidän suolistonsa voi olla tulehtunut syntymästä lähtien heikentyneen suoliston perfuusion vuoksi ja siksi niitä on tutkittava ja tarkkailtava.

Retrospektiivinen kaaviotarkistus Tein retrospektiivisen kaaviotarkistuksen Great Ormond Street Hospitalissa (GOSH) pikkulapsille, joilla oli yksikammioisia sydänvikoja ja tunnistin NEC Bellin 1. vaiheen ilmaantuvuussuhteeksi 20 % ja NEC Bellin 2. vaiheen ilmaantuvuussuhteeksi 12 %. mutta yksi tapaus NEC kehittyi seitsemän päivän sisällä leikkauksen jälkeen. Lisäksi lapset, joille kehittyi NEC, pysyivät CICU:ssa keskimäärin 16 päivää pidempään kuin lapset, joille ei kehittynyt. Lisäksi 56 %:lla pikkulapsista ruokinta keskeytettiin väliaikaisesti (24-72 tuntia) ainakin kerran epäillyn suolistotulehduksen vuoksi. Tällä on valtava vaikutus näiden jo ravitsemuksellisesti vaarantuneiden vauvojen ravintonsaannin kannalta. Erottamalla potentiaalisesti bakteeriperäinen suolistotulehdus ja muut systeemiset ongelmat (epäspesifinen virusinfektio) voidaan dramaattisesti vähentää imeväisten tarpeetonta ruokinnan lopettamista.

HYPOTEESI

Ensisijainen hypoteesi

H0: Ulosteen kalprotektiinitasot eivät eroa pikkulapsilla, joilla on tai ei ole nekrotisoiva enterokoliitti

HA: Ulosteen kalprotektiinitasot vaihtelevat pikkulapsilla, joilla on nekrotisoiva enterokoliitti ja ilman sitä.

Toissijaiset hypoteesit

Ulosteen kalprotektiinitasot eivät liity nekrotisoivan enterokoliitin kehittymiseen pikkulapsilla, joilla on sydänvikoja

Yllä olevien hypoteesien tutkimiseksi tehdään poikkileikkaustutkimus sen vahvistamiseksi, voidaanko ulosteen kalprotektiiniä käyttää diagnostisena työkaluna nekrotisoivassa enterokoliitissa. Lisäksi pitkittäistutkimuksessa mitataan ulosteen kalprotektiiniä tiettyinä ajankohtina varmistaakseen, onko kalprotektiinitasojen välillä yhteys leikkauksen jälkeen ja ruokinnan aikana nekrotisoivan enterokoliitin kehittymisen kanssa.

Tämä sisältää diagnoosiin ja kirurgisen toimenpiteen suunnitelmaan liittyvien tietojen tarkistamisen.

Jos vanhemmat haluavat saada lisätietoa tutkimuksesta, he voivat keskustella asiasta päätutkijan kanssa. Vanhemman/huoltajan kirjallinen tietolomake toimitetaan.

Jos osallistujat haluavat jatkaa, muodollinen suostumusprosessi käynnistetään. Allekirjoitetut kopiot tallennetaan lääketieteellisiin muistiinpanoihin ja tutkimustiedostoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Emättimen kautta syntyneet imeväiset (yli 37 raskausviikkoa) (bakteerikolonisaatio)
• Syntymäpaino > 2,0 kg (alhainen syntymäpainoluokitus)
• Suuren riskin lapset - syanoottinen sydänvika (yksikammioinen sydän - hypoplastinen vasemman sydämen oireyhtymä ja hypoplastinen oikea sydän tai truncus arteriosus tai suurten valtimoiden koarktaatio).

Poissulkemiskriteerit:

• Kaikki gastroenterologiset komplikaatiot, kuten mahalaukun skiisis
• Äiti tai vauva sai antibiootteja 2 viikkoa ennen synnytystä

Menetelmät Sydänkirurgiaan liittyvät erityistiedot kerätään

Leikkauksen aikana kerättyjä tietoja ovat mm.

• Vauvan ikä ja paino leikkauksen aikana
• suoritetun leikkauksen tyyppi (Norwoodsin toimenpide tai modifioitu Blalock-Taussig-shuntti [mBTS] tai oikeasta kammiosta oikeaan keuhkovaltimoon johtavaan johtoon (Sano)), mukaan lukien mBTS:n tai Sanon koko
• sydän- ja keuhkoputken ohitusajan pituus ja crossclamp-aika
• oleskelun kesto CICU:ssa leikkauksen jälkeen.

Nykyisen ruokintakäytännön mukaan vauvoille aloitetaan suonensisäinen ravitsemus sydänleikkauksen jälkeen ja enteraalinen ravitsemus otetaan käyttöön 72 tunnin sisällä leikkauksen jälkeen. Tämä on kuitenkin erittäin riippuvainen vauvan lääketieteellisestä tilasta, ja sitä valvotaan niin paljon kuin mahdollista.

Expressed rintamaito (EBM) on ensisijainen valintarehu, ja kun maito on purettu, pullot merkitään ja säilytetään osaston jääkaapissa ja käytetään tarpeen mukaan. Jos EBM:ää ei ole saatavilla, käytetään Pepti-Junior-nimistä hydrolysoitua rehua (standardipitoisuus 13,8 % Cow&Gate), jonka valmistaa teknikko sairaalan erikoisrehuyksikössä. Syöttöpullot vaihdetaan 4-6 tunnin välein.

Rutiinihoito – Vauvat aloittavat suuren riskin ruokintaprotokollan (muokattu julkaistuista ohjeista (Slicker, Hehir et al. 2013). Nenämahaletkuruokinta alkaa 0,5 ml:sta/kg 8 tunnin ajan. Jos imetyt nesteet ovat alle 5 ml/kg, rehua lisätään 0,5 ml/kg ja lisäystä jatketaan 0,5 ml/kg 8 tunnin välein, kunnes saavutetaan nestemäärä 100 ml/kg (työesimerkki alla). Päivämäärä, joka kuluu 100 ml/kg saavuttamiseen, kirjataan.

Toiminut esimerkki - 4 kg vauva:

Aloita 0,5 ml/kg = 2 ml x 8 h = yhteensä 16 ml 8 tunnissa. Lisäys 0,5 ml/kg/ = 4 ml x 8 tuntia = 32 ml; kokonaismäärä 48 ml 16 tunnissa Lisäys 0,5 ml/kg = 6 ml x 8 tuntia = 48 ml; yhteensä 96 ml 24 tunnissa Lisäys 0,5 ml/kg = 8 ml x 8 tuntia = 64 ml; yhteensä 160 ml 32 tunnissa Lisäys 0,5 ml/kg = 10 ml x 8 tuntia = 80 ml; yhteensä 240 ml 40 tunnissa Lisäys 0,5 ml/kg = 12 ml x 8 tuntia = 96 ml; yhteensä 336 ml 48 tunnissa (84 ml/kg) Jatka lisäämistä, kunnes nestemäärä on saavutettu (100 ml/kg)

Rutiinihoito – Vatsan sisältö imetään 4 tunnin välein 20 ml:n ruiskulla ja tilavuus mitataan ja kirjataan. Imetetty sisältö palautetaan mahalaukkuun, kun se on tallennettu http://www.gosh.nhs.uk/health-professionals/clinical-guidelines/nasogastric-and-orogastric-tube-management.

Rutiinihoito - Painot mitataan vauvojen punnitusvaa'alla (kg), joka kalibroidaan viikoittain tarkkuuden vuoksi. Vauvan takaraivoa (OFC) ei tule tehdä ennen 36 tunnin ikää. Se tulisi tehdä 36 tunnin iän jälkeen tai mieluiten 7-10 päivän iässä (Lindley, Benson et al. 1999). Saadaksesi mittaus, kierrä mittanauha ja aseta se lapsen pään päälle. Mittanauha tulee asettaa korvien yläpuolelle ja kulmakarvojen ja hiusrajan puoliväliin pään takaosassa olevaan takaraivoon. Vedä mittanauhaa niin, että kaikki hiukset puristuvat. Mittaus tulee tehdä lähimpään millimetriin.

Menetelmät - Suolistotulehdusten seuranta

Interventio - Sydänkirurgian ja enteraalisen ruokinnan vaikutuksen seuraamiseksi suoliston tulehdukseen mitataan biomarkkereita (ulosteen kalprotektiini) 24-48 tuntia leikkauksen jälkeen ja 24-48 tuntia enteraalisen ruokinnan alkamisen jälkeen. Lisäksi vauvoilla, joilla on diagnosoitu NEC, mitataan kalprotektiinitasot.

Ulosteen kalprotektiini - 50-100mg ulostetta kerätään muoviastioihin vauvan vaippoista. Näytteet homogenoidaan sitten ravistamalla ja supernatantit ja lähetetään sitten laboratorioihin välitöntä analysointia varten.