Overvåk fekal kalprotektinkonsentrasjon hos spedbarn med hjertefeil

Bakgrunn:

Medfødt hjertesykdom er den vanligste fødselsdefekten i Storbritannia, og påvirker mellom 0,3-1,5 % (9 av hver 1000 levendefødte) av spedbarn (Hoffman og Kaplan 2002), og krever umiddelbar kirurgisk inngrep. Spedbarn med hjertefeil er kjent for å ha tidlige og progressive fall i vekstbanen sammenlignet med friske spedbarn, noe som øker risikoen for død etter operasjonen (Eskedal, Hagemo et al. 2008). Livreddende hjertekirurgi og fôring kan øke spedbarnets risiko for å utvikle tarmbetennelse og nekrotiserende enterokolitt (NEC). NEC er en alvorlig gastrointestinal lidelse assosiert med høy sykelighet og dødelighet (Kelleher, Laussen et al. 2006).

Spedbarn med cyanotiske hjertefeil har særlig høy risiko for å utvikle NEC på grunn av nedsatt hjertevolum som reduserer blodstrømmen til tarmen, noe som resulterer i dårlig oksygenperfusjon i vevet, noe som fører til iskemi i tarmen (Neu og Walker 2011). Det har blitt foreslått at enteral ernæring og livreddende hjertekirurgi - spesielt lengden på kardio-pulmonal bypass kan ytterligere kompromittere integriteten til tarmveggen (Golbus, Wojcik et al. 2011); Det er imidlertid uklart i hvilken grad disse inngrepene forårsaker tarmskader.

De første kliniske manifestasjonene av NEC er uspesifikke og kan ikke skilles fra andre typer sepsis. Som en forholdsregel stoppes fôring ofte hos spedbarn med mistenkt tarmbetennelse til symptomene har forsvunnet, noe som ytterligere bidrar til dårlig vekst. Et seks trinns klassifiseringssystem er utviklet for å identifisere ulik alvorlighetsgrad av NEC (Bell's Classification), hvor trinn seks er det mest alvorlige nivået (Bell, Ternberg et al. 1978). En definitiv diagnose (gullstandard) av NEC bekreftes radiografisk fra abdominal røntgen - tegn inkluderer intramural gass, pneumatose og portalvenusgass. Sykdommen starter ofte raskt og derfor kan tidlig oppdagelse av tarmbetennelse avverge alvorlig tarmskade og lengre perioder med parenteral ernæring på hjerteintensivavdelingen (Sharma og Hudak 2013).

Forholdet mellom fôring og utvikling av NEC er godt beskrevet hos premature spedbarn med få forekomster av NEC som utvikler seg før fôring starter. Imidlertid er denne forskjellen mindre tydelig hos spedbarn med cyanotiske hjertefeil da nedsatt blodstrøm til tarmen og kardiopulmonal bypass kan føre til skade før mating starter (Iannucci, Oster et al. 2013). I lys av sammenhengen mellom fôring og NEC er det avgjørende at mage-tarmkanalen ikke overbelastes av overfôring av spedbarn. Overfôring kan forårsake stase av melkesubstrat i mage-tarmkanalen på grunn av dysmotilitet som fører til tarmdilatasjon med væske og gass og muligens til svekkelse av tarmslimhinnebarrieren. Intestinal dilatasjon i nærvær av unormal mikrobiell kolonisering (dysbiose) kan forvrenge normal signaloverføring over tarmveggbarrieren som resulterer i overdreven betennelse og tarmveggdød (nekrose) (Ravindranath, Yoshioka et al. 1997).

Til tross for forbedringer i overlevelsesraten for spedbarn som gjennomgår palliativ hjertekirurgi, er et problem som gjenstår dårlig vektøkning. Mønsteret med dårlig vekst etter operasjon er godt beskrevet, med den dårligste veksten i den tidlige postoperative fasen, men fortsetter frem til utskrivning. Dårlig vekst og lengre sykehusopphold er risikofaktorer for død hos spedbarn med medfødt hjertesykdom (Medoff-Cooper, Irving et al.

2011). S100/ A8 - Calprotectin Nylig har en ikke-invasiv fekal biomarkør (calprotectin) blitt brukt for å diagnostisere NEC og er også en potensiell prediktiv markør for NEC hos premature spedbarn (Pergialiotis, Konstantopoulos et al. 2016). Til dags dato har imidlertid ikke fekalt kalprotektin blitt brukt til å diagnostisere eller forutsi spedbarn med risiko for NEC med hjertefeil, som har en annen etiologi sammenlignet med premature spedbarn. Manifestasjonen av NEC hos spedbarn med hjertefeil er drevet av kompromittert blodperfusjon til splanchnic området som forverres ytterligere av hjertekirurgi, spesielt lengden på kardiopulmonal bypass (Typpo, Larmonier et al. 2015). Mens premature spedbarns etiologi for NEC er assosiert med tarmumodenhet, næring, mikrobiota og vertsforsvarsmekanismer (Pergialiotis, Konstantopoulos et al. 2016). I lys av denne forskjellige patogenesen til NEC hos premature og hjertebarn, er det viktig å etablere spesifikk validering for spedbarn med hjertefeil.

Calprotectin er en nøytrofil aktiveringsmarkør og skiller derfor mellom akutt bakteriell og virusinfeksjon. Calprotectin (36,5 kDa) er et kalsium- og sinkbindende protein fra S100/calgranulin-familien. Det er hovedsakelig utstilt i cytoplasmaet til nøytrofiler (omtrent 5 % av deres totale proteininnhold) og uttrykt på aktiverte monocytter og makrofager (Yui, Nakatani et al. 2003). Videre deltar den i leukocyttinteraksjoner med endotelet og cellulære adhesjoner, noe som fører til rekruttering av leukocytter til betent tarmvev. Derfor er forhøyede nivåer tydelige ved smittsomme og inflammatoriske sykdommer som NEC (Stroncek, Shankar et al. 2005).

En systematisk gjennomgang av dagens bevis (13 studier) tyder på at fekalt kalprotektin er forhøyet hos premature spedbarn som lider av NEC. (Pergialiotis, Konstantopoulos et al. 2016). Fem studier evaluerte effekten av fekalt kalprotektin som en diagnostisk markør som varierte fra 792 ug/g (76 % sensitivitet; 92 % spesifisitet; P-verdi <0,001) (Aydemir, Aydemir et al. 2012) til 480 ug/g (100 % sensitivitet) ; 84 % spesifisitet) (Bin-Nun, Booms et al. 2015).

Serumkalprotektin har også vist seg å være en nøyaktig markør for tarmbetennelse ved Crohns sykdom (Lehmann, Burri et al. 2015). Videre overvåket en studie av Reisinger et al (2014) serum calprotectin (Amyloid A) konsentrasjoner hos 29 nyfødte med en diagnose NEC og overvåket nytten av det for å identifisere sykdommens alvorlighetsgrad og etablerte en grenseverdi på > 27,8ng/ml (71) % sensitivitet; 83 % spesifisitet) (Reisinger, Kramer et al. 2014). Spedbarn med hjertefeil utgjør imidlertid en unik klinisk presentasjon ved at tarmen deres kan være betent fra fødselen på grunn av kompromittert tarmperfusjon og derfor krever spesifikk undersøkelse og overvåking.

Retrospektiv kartgjennomgang Jeg utførte en retrospektiv kartgjennomgang ved Great Ormond Street Hospital (GOSH) på spedbarn med enkeltventrikkelhjertedefekter og identifiserte en 20 % forekomst av NEC Bells stadium 1 og en 12 % insidensrate av NEC Bells stadium 2. I alt. men ett tilfelle av NEC utviklet seg innen syv dager etter operasjonen. Videre ble spedbarn som utviklet NEC i gjennomsnitt på CICU 16 dager lenger enn spedbarn som ikke gjorde det. Dessuten fikk 56 % av spedbarn maten stoppet midlertidig (24-72 timer) minst én gang på grunn av mistenkt tarmbetennelse. Dette har en enorm implikasjon på ernæringsinntaket til disse allerede ernæringsmessig kompromitterte spedbarn. Ved å skille mellom det som er potensielt bakteriell tarmbetennelse og andre systemiske problemer (ikke-spesifikk virusinfeksjon) kan det dramatisk redusere unødvendig stopp av mating hos spedbarn.

HYPOTESE

Primær hypotese

H0: Faecal calprotectin nivåer vil ikke være forskjellig blant spedbarn med eller uten nekrotiserende enterokolitt

HA: Faecal calprotectin-nivåer er forskjellige blant spedbarn med og uten nekrotiserende enterokolitt.

Sekundære hypoteser

Baseline fekale kalprotektinnivåer er ikke assosiert med utviklingen av nekrotiserende enterokolitt hos spedbarn med hjertefeil

For å undersøke hypotesene ovenfor vil det bli utført en tverrsnittsstudie for å validere om fekalt kalprotektin kan brukes som et diagnostisk verktøy for nekrotiserende enterokolitt. I tillegg vil en longitudinell studie måle fekalt kalprotektin på et bestemt tidspunkt for å fastslå om det er en sammenheng mellom kalprotektinnivåer etter operasjon og under fôring med utvikling av nekrotiserende enterokolitt.

Dette vil innebære gjennomgang av informasjon knyttet til diagnose og plan for kirurgisk prosedyre.

Hvis foreldrene ønsker å finne ut mer om studien, kan de diskutere med hovedetterforskeren; skriftlig informasjonsblad for foreldre/foresatte vil bli gitt.

Hvis deltakerne er glade for å fortsette, vil den formelle samtykkeprosessen bli igangsatt. Signerte kopier vil bli plassert i medisinske notater og forskningsmappe

Inklusjonskriterier:

• Terminfødte spedbarn (>37 ukers svangerskap) født vaginalt (bakteriell kolonisering)
• Fødselsvekt > 2,0 kg (klassifisering av lav fødselsvekt)
• Spedbarn med høy risiko - cyanotisk hjertefeil (univentrikulært hjerte - hypoplastisk venstre hjertesyndrom og hypoplastisk høyre hjerte, eller truncus arteriosus eller koarktasjon av store arterier).

Ekskluderingskriterier:

• Eventuelle gastroenterologiske komplikasjoner som gastroschisis
• Mor eller spedbarn fikk antibiotika 2 uker før fødsel

Metoder Spesifikke data knyttet til hjertekirurgi vil bli samlet inn

Data samlet inn under operasjonen inkluderer:

• Spedbarnsalder og vekt på operasjonstidspunktet
• type operasjon som utføres (Norwoods prosedyre eller modifisert Blalock-Taussig shunt [mBTS] eller høyre ventrikkel til høyre lungearteriekanal (Sano)) inkludert størrelsen på mBTS eller Sano
• lengde av tid på kardiopulmonal bypass og kryssklemmetid
• lengden på oppholdet på CICU etter operasjonen.

I henhold til gjeldende ernæringspraksis vil spedbarn begynne intravenøs ernæring etter hjertekirurgi med innføring av enteral ernæring innen 72 timer etter operasjonen. Dette er imidlertid svært pålitelig på spedbarnets medisinske tilstand og vil bli kontrollert så mye som mulig.

Uttrykt morsmelk (EBM) er det foretrukne fôret, og når melken er utpresset vil flaskene merkes og oppbevares i avdelingens kjøleskap og brukes etter behov. Hvis EBM ikke er tilgjengelig, vil det brukes et hydrolysert fôr kalt Pepti-Junior (standardkonsentrasjon 13,8 % Cow&Gate) som vil bli tilberedt av en tekniker i sykehusets spesialfôrenhet. Fôrflasker vil skiftes hver fjerde til sjette time.

Rutinemessig behandling - Spedbarn vil begynne på en høyrisiko fôringsprotokoll (tilpasset fra publiserte retningslinjer (Slicker, Hehir et al. 2013). Nasogastrisk sondemating vil starte ved 0,5 ml/kg i 8 timer. Hvis aspiratene er mindre enn 5 ml/kg, vil fôret økes med 0,5 ml/kg og fortsettes å økes med 0,5 ml/kg hver 8. time til oppnådd væskemengde på 100 ml/kg (fungert eksempel nedenfor). Antall dager det tar å nå 100ml/kg vil bli registrert.

Eksempel på arbeid - 4 kg spedbarn:

Start med 0,5 ml/kg = 2 ml x 8 timer = totalt 16 ml på 8 timer Øk med 0,5 ml/kg/ = 4 ml x 8 timer = 32 ml; totalt 48 ml på 16 timer Øk med 0,5 ml/ kg = 6 ml x 8 timer = 48 ml; totalt 96 ml på 24 timer Øk med 0,5 ml/ kg = 8 ml x 8 timer = 64 ml; totalt 160 ml på 32 timer Øk med 0,5 ml/ kg = 10 ml x 8 timer = 80 ml; totalt 240 ml på 40 timer Øk med 0,5 ml/ kg = 12 ml x 8 timer = 96 ml; totalt 336 ml på 48 timer (84 ml/ kg) Fortsett å øke til væskemengde (100 ml/ kg)

Rutinebehandling - Mageinnholdet vil bli aspirert hver 4. time med en 20 ml sprøyte og volumet vil bli målt og registrert. Aspirert innhold vil bli erstattet i magen når det er registrert http://www.gosh.nhs.uk/health-professionals/clinical-guidelines/nasogastric-and-orogastric-tube-management.

Rutinemessig behandling - Vekter vil bli målt på en spedbarnsvektskala (kg), som vil bli kalibrert ukentlig for nøyaktighet. Spedbarns occipitale frontalomkrets (OFC) bør ikke utføres før 36 timers alder. Det bør gjøres etter 36 timers alder eller helst ved 7-10 dager (Lindley, Benson et al. 1999). For å oppnå målingen, løkke målebåndet og legg det over barnets hode. Målebåndet skal plasseres over ørene og midt mellom øyenbrynene og hårfestet til den oksipitale prominensen på baksiden av hodet. Trekk i målebåndet slik at eventuelle hår blir komprimert. Målingen bør tas til nærmeste millimeter.

Metoder - Overvåking av tarmbetennelse

Intervensjon - For å overvåke virkningen av hjertekirurgi og enteral fôring på tarmbetennelse, vil biomarkører (fecal Calprotectin) bli målt 24-48 timer etter operasjonen og 24-48 timer etter at enteral fôring starter. I tillegg vil spedbarn som er diagnostisert med NEC få målt kalprotektinnivåer.

Fecal calprotectin - 50-100mg avføring vil bli samlet i plastbeholdere fra spedbarns bleier. Prøver blir deretter homogenisert ved risting og supernatanter og deretter sendt til laboratorier for umiddelbar analyse.