Monitorare la concentrazione di calprotectina fecale nei neonati con difetti cardiaci

Sfondo:

La cardiopatia congenita è il difetto congenito più comune nel Regno Unito, colpisce tra lo 0,3 e l'1,5% (9 su 1000 nati vivi) dei neonati (Hoffman e Kaplan 2002) e richiede un intervento chirurgico immediato. È noto che i neonati con difetti cardiaci mostrano cali precoci e progressivi nella loro traiettoria di crescita rispetto ai neonati sani, aumentando il rischio di morte post-operatoria (Eskedal, Hagemo et al. 2008). La chirurgia cardiaca salvavita e l'alimentazione possono aumentare il rischio del bambino di sviluppare infiammazione intestinale e enterocolite necrotizzante (NEC). Il NEC è un grave disturbo gastrointestinale associato ad alta morbilità e mortalità (Kelleher, Laussen et al. 2006).

I neonati con difetti cardiaci cianotici sono particolarmente a rischio di sviluppare NEC a causa della ridotta gittata cardiaca che riduce il flusso sanguigno all'intestino, con conseguente scarsa perfusione di ossigeno nei tessuti, che porta all'ischemia intestinale (Neu e Walker 2011). È stato proposto che l'alimentazione enterale e la cardiochirurgia salvavita - in particolare la durata del bypass cardiopolmonare - possano ulteriormente compromettere l'integrità della parete intestinale (Golbus, Wojcik et al. 2011); tuttavia, la misura in cui questi interventi causano danni intestinali non è chiara.

Le manifestazioni cliniche iniziali di NEC sono aspecifiche e indistinguibili da altri tipi di sepsi. Come misura precauzionale, l'alimentazione viene spesso interrotta nei neonati con sospetta infiammazione intestinale fino a quando i sintomi non si sono risolti, contribuendo ulteriormente alla scarsa crescita. È stato ideato un sistema di classificazione a sei stadi per identificare la diversa gravità della NEC (classificazione di Bell), dove lo stadio sei è il livello più grave (Bell, Ternberg et al. 1978). Una diagnosi definitiva (Gold standard) di NEC è confermata radiograficamente dai raggi X addominali - i segni includono gas intramurale, pneumatosi e gas venoso portale. La malattia ha spesso una rapida insorgenza e quindi la diagnosi precoce dell'infiammazione intestinale potrebbe evitare gravi danni intestinali e periodi prolungati di nutrizione parenterale nell'unità di terapia intensiva cardiaca (Sharma e Hudak 2013).

La relazione tra l'alimentazione e lo sviluppo di NEC è stata ben descritta nei neonati pretermine con poche incidenze di NEC che si sviluppano prima dell'inizio dell'alimentazione. Tuttavia, questa distinzione è meno chiara nei bambini con difetti cardiaci cianotici poiché il flusso sanguigno compromesso all'intestino e il bypass cardiopolmonare possono causare danni prima dell'inizio dell'alimentazione (Iannucci, Oster et al. 2013). Alla luce del legame tra alimentazione e NEC è imperativo che il tratto gastrointestinale non sia sovraccaricato dall'eccessiva alimentazione dei neonati. La sovralimentazione può causare la stasi del substrato del latte nel tratto gastrointestinale a causa della dismotilità che porta alla dilatazione intestinale con fluidi e gas e possibilmente alla compromissione della barriera della mucosa intestinale. La dilatazione intestinale in presenza di una colonizzazione microbica anormale (disbiosi) può distorcere la normale trasduzione del segnale attraverso la barriera della parete intestinale con conseguente eccessiva infiammazione e morte della parete intestinale (necrosi) (Ravindranath, Yoshioka et al. 1997).

Nonostante i miglioramenti nel tasso di sopravvivenza dei bambini sottoposti a cardiochirurgia palliativa, un problema che rimane è lo scarso aumento di peso. Il modello di scarsa crescita dopo l'intervento chirurgico è stato ben descritto con la crescita più scarsa che si verifica durante la prima fase postoperatoria ma che continua fino alla dimissione. La scarsa crescita e la degenza ospedaliera più lunga sono fattori di rischio di morte nei neonati con cardiopatie congenite (Medoff-Cooper, Irving et al.

2011). S100/A8 - Calprotectina Recentemente, un biomarcatore fecale non invasivo (calprotectina) è stato utilizzato per diagnosticare la NEC ed è anche un potenziale marker predittivo di NEC nei neonati pretermine (Pergialiotis, Konstantopoulos et al. 2016). Tuttavia, ad oggi, la calprotectina fecale non è stata utilizzata per diagnosticare o predire i neonati a rischio di NEC con difetti cardiaci, che hanno un'eziologia diversa rispetto ai neonati prematuri. La manifestazione di NEC nei neonati con difetti cardiaci è guidata dalla compromissione della perfusione sanguigna nell'area splancnica che è ulteriormente esacerbata dalla cardiochirurgia, in particolare dalla lunghezza del bypass cardiopolmonare (Typpo, Larmonier et al. 2015). Considerando che l'eziologia del neonato pretermine per NEC è associata all'immaturità intestinale, all'alimentazione, al microbiota e ai meccanismi di difesa dell'ospite (Pergialiotis, Konstantopoulos et al. 2016). Alla luce di questa diversa patogenesi del NEC nei neonati pretermine e cardiopatici, è essenziale stabilire una validazione specifica per i neonati con difetti cardiaci.

La calprotectina è un marcatore di attivazione dei neutrofili e quindi distingue tra infezione batterica acuta e virale. La calprotectina (36,5 kDa) è una proteina legante il calcio e lo zinco della famiglia S100/calgranulina. È principalmente presente nel citoplasma dei neutrofili (circa il 5% del loro contenuto proteico totale) ed espresso su monociti e macrofagi attivati ​​(Yui, Nakatani et al. 2003). Inoltre, partecipa alle interazioni dei leucociti con l'endotelio e le aderenze cellulari, portando al reclutamento di leucociti nel tessuto intestinale infiammato. Pertanto, livelli elevati sono evidenti nelle malattie infettive e infiammatorie come la NEC (Stroncek, Shankar et al. 2005).

Una revisione sistematica delle prove attuali (13 studi) suggerisce che la calprotectina fecale è elevata nei neonati pretermine affetti da NEC. (Pergialiotis, Konstantopoulos et al. 2016). Cinque studi hanno valutato l'efficacia della calprotectina fecale come marcatore diagnostico che variava da 792 ug/g (76% di sensibilità; 92% di specificità; P-value <0,001) (Aydemir, Aydemir et al. 2012) a 480 ug/g (100% di sensibilità ; 84% di specificità) (Bin-Nun, Booms et al. 2015).

È stato anche dimostrato che la calprotectina sierica è un marcatore accurato dell'infiammazione intestinale nella malattia di Crohn (Lehmann, Burri et al. 2015). Inoltre, uno studio di Reisinger et al (2014) ha monitorato le concentrazioni sieriche di calprotectina (amiloide A) in 29 neonati con diagnosi di NEC e ne ha monitorato l'utilità nell'identificare la gravità della malattia e ha stabilito un valore di cut-off > 27,8 ng/ml (71 % di sensibilità; 83% di specificità) (Reisinger, Kramer et al. 2014). Tuttavia, i neonati con difetti cardiaci presentano una presentazione clinica unica in quanto il loro intestino può essere infiammato dalla nascita a causa della compromissione della perfusione intestinale e pertanto richiedono indagini e monitoraggio specifici.

Revisione retrospettiva della cartella clinica Ho eseguito una revisione retrospettiva della cartella clinica presso il Great Ormond Street Hospital (GOSH) su neonati con difetti cardiaci del ventricolo singolo e ho identificato un tasso di incidenza del 20% dello stadio 1 di NEC Bell e un tasso di incidenza del 12% dello stadio 2 di NEC Bell. ma un caso NEC si è sviluppato entro sette giorni dall'intervento. Inoltre, i bambini che hanno sviluppato NEC in media sono rimasti in CICU 16 giorni in più rispetto ai bambini che non lo hanno fatto. Inoltre, il 56% dei neonati ha subito un'interruzione temporanea della poppata (24-72 ore) almeno una volta a causa di una sospetta infiammazione intestinale. Ciò ha un'enorme implicazione sull'apporto nutrizionale di questi bambini già compromessi dal punto di vista nutrizionale. Differenziando tra quella che è potenzialmente un'infiammazione intestinale batterica e altri problemi sistemici (infezione virale non specifica) si potrebbe ridurre drasticamente l'interruzione non necessaria dell'alimentazione dei neonati.

IPOTESI

Ipotesi primaria

H0: i livelli di calprotectina fecale non saranno diversi tra i neonati con o senza enterocolite necrotizzante

HA: i livelli di calprotectina fecale sono diversi tra i neonati con e senza enterocolite necrotizzante.

Ipotesi secondarie

I livelli basali di calprotectina fecale non sono associati allo sviluppo di enterocolite necrotizzante nei neonati con difetti cardiaci

Per indagare le ipotesi di cui sopra verrà eseguito uno studio trasversale per convalidare se la calprotectina fecale può essere utilizzata come strumento diagnostico per l'enterocolite necrotizzante. Inoltre, uno studio longitudinale misurerà la calprotectina fecale in punti temporali specifici per accertare se esiste un'associazione tra i livelli di calprotectina dopo l'intervento chirurgico e durante l'alimentazione con lo sviluppo di enterocolite necrotizzante.

Ciò comporterà la revisione delle informazioni relative alla diagnosi e al piano per la procedura chirurgica.

Se i genitori desiderano saperne di più sullo studio, possono discuterne con il ricercatore principale; Verrà fornita una scheda informativa scritta del genitore/tutore legale.

Se i partecipanti sono felici di procedere, verrà avviato il processo di consenso formale. Le copie firmate saranno inserite nelle note mediche e nel file di ricerca

Criterio di inclusione:

• Neonati a termine (>37 settimane di gestazione) partoriti per via vaginale (colonizzazione batterica)
• Peso alla nascita > 2,0 kg (classificazione per basso peso alla nascita)
• Neonati ad alto rischio - cardiopatia cianotica (cuore univentricolare - sindrome del cuore sinistro ipoplasico e cuore destro ipoplasico, o tronco arterioso o coartazione delle grandi arterie).

Criteri di esclusione:

• Eventuali complicanze gastroenterologiche come la gastroschisi
• La madre o il neonato hanno ricevuto antibiotici 2 settimane prima del parto

Metodi Verranno raccolti dati specifici relativi alla cardiochirurgia

I dati raccolti durante l'intervento includono:

• Età e peso del bambino al momento dell'intervento
• tipo di intervento chirurgico eseguito (procedura di Norwoods o shunt Blalock-Taussig modificato [mBTS] o condotto dal ventricolo destro all'arteria polmonare destra (Sano)) comprese le dimensioni di mBTS o Sano
• durata del bypass cardiopolmonare e tempo di cross-clamp
• durata della degenza in CICU dopo l'intervento chirurgico.

Secondo l'attuale pratica di alimentazione, i neonati inizieranno la nutrizione endovenosa dopo l'intervento cardiaco con l'introduzione della nutrizione enterale entro 72 ore dall'intervento. Tuttavia, questo è altamente affidabile sullo stato medico del bambino e sarà controllato il più possibile.

Il latte materno espresso (EBM) è il mangime preferito e una volta estratto il latte, le bottiglie saranno etichettate e conservate nel frigorifero del reparto e utilizzate secondo necessità. Se l'EBM non è disponibile, verrà utilizzato un mangime idrolizzato chiamato Pepti-Junior (concentrazione standard 13,8% Cow&Gate) che sarà preparato da un tecnico nell'unità di mangimi speciali dell'ospedale. I biberon verranno cambiati ogni 4-6 ore.

Trattamento di routine - I neonati inizieranno con un protocollo di alimentazione ad alto rischio (adattato dalle linee guida pubblicate (Slicker, Hehir et al. 2013). I sondini nasogastrici inizieranno a 0,5 ml/kg per 8 ore. Se gli aspirati sono inferiori a 5 ml/kg, il mangime verrà aumentato di 0,5 ml/kg e continuato ad aumentare di 0,5 ml/kg ogni 8 ore fino al raggiungimento di un'indennità di liquidi di 100 ml/kg (esempio funzionale di seguito). Verrà registrato il numero di giorni necessari per raggiungere i 100 ml/kg.

Esempio lavorato - Neonato di 4 kg:

Inizia a 0,5 ml/kg = 2 ml x 8 ore = 16 ml totali in 8 ore Aumenta di 0,5 ml/kg/ = 4 ml x 8 ore = 32 ml; totali 48 ml in 16 ore Aumento di 0,5 ml/ kg = 6 ml x 8 ore = 48 ml; totale 96 ml in 24 ore Aumento di 0,5 ml/ kg = 8 ml x 8 ore = 64 ml; totale 160 ml in 32 ore Aumento di 0,5 ml/kg = 10 ml x 8 ore = 80 ml; totale 240 ml in 40 ore Aumento di 0,5 ml/kg = 12 ml x 8 ore = 96 ml; totale 336ml in 48 ore (84ml/kg) Continuare ad aumentare fino al raggiungimento del limite di liquidi (100ml/kg)

Trattamento di routine - Il contenuto dello stomaco verrà aspirato ogni 4 ore utilizzando una siringa da 20 ml e il volume verrà misurato e registrato. Il contenuto aspirato verrà ricollocato nello stomaco una volta registrato http://www.gosh.nhs.uk/health-professionals/clinical-guidelines/nasogastric-and-orogastric-tube-management.

Trattamento di routine - I pesi saranno misurati su una bilancia per neonati (kg), che sarà calibrata settimanalmente per la precisione. La circonferenza frontale occipitale (OFC) del neonato non deve essere eseguita prima delle 36 ore di età. Dovrebbe essere fatto dopo le 36 ore di età o preferibilmente a 7-10 giorni (Lindley, Benson et al. 1999). Per ottenere la misura, avvolgere il nastro di misurazione e posizionarlo sopra la testa del bambino. Il metro a nastro deve essere posizionato sopra le orecchie ea metà strada tra le sopracciglia e l'attaccatura dei capelli fino alla prominenza occipitale nella parte posteriore della testa. Tirare il metro in modo da comprimere i capelli. La misurazione deve essere presa al millimetro più vicino.

Metodi - Monitoraggio dell'infiammazione intestinale

Intervento - Per monitorare l'impatto della cardiochirurgia e dell'alimentazione enterale sull'infiammazione intestinale, verranno misurati i biomarcatori (calprotectina fecale) 24-48 ore dopo l'intervento chirurgico e 24-48 ore dopo l'inizio dell'alimentazione enterale. Inoltre, i bambini a cui viene diagnosticata la NEC verranno misurati i livelli di calprotectina.

Calprotectina fecale - 50-100 mg di feci saranno raccolti in contenitori di plastica dai pannolini dei neonati. I campioni saranno quindi omogeneizzati mediante agitazione e surnatanti e quindi inviati ai laboratori per l'analisi immediata.