Überwachung der fäkalen Calprotectin-Konzentration bei Säuglingen mit Herzfehlern

Hintergrund:

Angeborene Herzfehler sind der häufigste Geburtsfehler in Großbritannien, sie betreffen zwischen 0,3 und 1,5 % (9 von 1000 Lebendgeburten) der Säuglinge (Hoffman und Kaplan 2002) und erfordern einen sofortigen chirurgischen Eingriff. Es ist bekannt, dass Säuglinge mit Herzfehlern im Vergleich zu gesunden Säuglingen einen frühen und fortschreitenden Rückgang ihres Wachstumsverlaufs aufweisen, was das Todesrisiko nach der Operation erhöht (Eskedal, Hagemo et al. 2008). Lebensrettende Herzoperationen und Ernährung können das Risiko des Säuglings erhöhen, eine Darmentzündung und eine nekrotisierende Enterokolitis (NEC) zu entwickeln. NEC ist eine schwere gastrointestinale Erkrankung mit hoher Morbidität und Mortalität (Kelleher, Laussen et al. 2006).

Säuglinge mit zyanotischen Herzfehlern haben ein besonders hohes Risiko, NEC zu entwickeln, da das Herzzeitvolumen beeinträchtigt ist, was den Blutfluss zum Darm reduziert, was zu einer schlechten Sauerstoffperfusion des Gewebes führt, was zu einer Darmischämie führt (Neu und Walker 2011). Es wurde vorgeschlagen, dass enterale Ernährung und lebensrettende Herzoperationen – insbesondere die Länge des kardiopulmonalen Bypasses – die Integrität der Darmwand weiter beeinträchtigen können (Golbus, Wojcik et al. 2011); Das Ausmaß, in dem diese Eingriffe Darmschäden verursachen, ist jedoch unklar.

Die anfänglichen klinischen Manifestationen von NEC sind unspezifisch und nicht von anderen Sepsistypen zu unterscheiden. Als Vorsichtsmaßnahme wird die Nahrungsaufnahme bei Säuglingen mit Verdacht auf eine Darmentzündung oft unterbrochen, bis die Symptome abgeklungen sind, was weiter zu schlechtem Wachstum beiträgt. Ein sechsstufiges Klassifikationssystem wurde entwickelt, um unterschiedliche Schweregrade von NEC (Bell-Klassifikation) zu identifizieren, wobei Stufe sechs die schwerste Stufe ist (Bell, Ternberg et al. 1978). Eine definitive Diagnose (Goldstandard) von NEC wird röntgenologisch durch Röntgenaufnahmen des Abdomens bestätigt – Anzeichen umfassen intramurale Gase, Pneumatose und Gase in der Pfortader. Die Krankheit setzt oft schnell ein, und daher könnte eine frühzeitige Erkennung einer Darmentzündung schwere Darmschäden und längere Zeiten der parenteralen Ernährung auf der Herzintensivstation verhindern (Sharma und Hudak 2013).

Die Beziehung zwischen Nahrungsaufnahme und der Entwicklung von NEC wurde bei Frühgeborenen gut beschrieben, wobei sich NEC vor Beginn der Nahrungsaufnahme nur selten entwickelt. Diese Unterscheidung ist jedoch bei Säuglingen mit zyanotischen Herzfehlern weniger klar, da ein beeinträchtigter Blutfluss zum Darm und zum kardiopulmonalen Bypass zu Schäden führen kann, bevor die Nahrungsaufnahme beginnt (Iannucci, Oster et al. 2013). Angesichts des Zusammenhangs zwischen Ernährung und NEC ist es unbedingt erforderlich, dass der Magen-Darm-Trakt nicht durch übermäßiges Füttern von Säuglingen überlastet wird. Eine Überfütterung kann aufgrund von Motilitätsstörungen zu einer Stase des Milchsubstrats im Magen-Darm-Trakt führen, die zu einer Darmdilatation mit Flüssigkeit und Blähungen und möglicherweise zu einer Beeinträchtigung der Darmschleimhautbarriere führt. Eine Darmdilatation in Gegenwart einer anormalen mikrobiellen Besiedelung (Dysbiose) kann die normale Signalübertragung über die Darmwandbarriere stören, was zu einer übermäßigen Entzündung und einem Absterben der Darmwand (Nekrose) führt (Ravindranath, Yoshioka et al. 1997).

Trotz der verbesserten Überlebensrate von Säuglingen, die sich einer palliativen Herzoperation unterziehen, bleibt ein Problem die geringe Gewichtszunahme. Das Muster des schwachen Wachstums nach der Operation wurde gut beschrieben, wobei das schlechteste Wachstum während der frühen postoperativen Phase auftritt, sich aber bis zur Entlassung fortsetzt. Schlechtes Wachstum und längere Krankenhausaufenthalte sind Risikofaktoren für den Tod von Säuglingen mit angeborenen Herzfehlern (Medoff-Cooper, Irving et al.

2011). S100/ A8 – Calprotectin Kürzlich wurde ein nicht-invasiver fäkaler Biomarker (Calprotectin) zur Diagnose von NEC verwendet und ist auch ein potenzieller prädiktiver Marker für NEC bei Frühgeborenen (Pergialiotis, Konstantopoulos et al. 2016). Bis heute wurde fäkales Calprotectin jedoch nicht zur Diagnose oder Vorhersage von NEC-Risikokindern mit Herzfehlern verwendet, die eine andere Ätiologie als Frühgeborene haben. Die Manifestation von NEC bei Säuglingen mit Herzfehlern wird durch eine beeinträchtigte Durchblutung des Splanchnikus-Bereichs vorangetrieben, die durch Herzoperationen weiter verschlimmert wird, insbesondere durch die Länge des kardiopulmonalen Bypasses (Typpo, Larmonier et al. 2015). Wohingegen die Ätiologie von Frühgeborenen für NEC mit Darmunreife, Ernährung, Mikrobiota und Wirtsabwehrmechanismen assoziiert ist (Pergialiotis, Konstantopoulos et al. 2016). Angesichts dieser unterschiedlichen Pathogenese von NEC bei Frühgeborenen und kardialen Säuglingen ist es unerlässlich, eine spezifische Validierung für Säuglinge mit Herzfehlern zu etablieren.

Calprotectin ist ein Neutrophilen-Aktivierungsmarker und unterscheidet daher zwischen akuter bakterieller und viraler Infektion. Calprotectin (36,5 kDa) ist ein Calcium- und Zink-bindendes Protein der S100/Calgranulin-Familie. Es kommt hauptsächlich im Zytoplasma von Neutrophilen vor (ca. 5 % ihres Gesamtproteingehalts) und wird auf aktivierten Monozyten und Makrophagen exprimiert (Yui, Nakatani et al. 2003). Darüber hinaus ist es an Leukozyteninteraktionen mit dem Endothel und zellulären Adhäsionen beteiligt, was zur Rekrutierung von Leukozyten in entzündetes Darmgewebe führt. Daher sind erhöhte Konzentrationen bei infektiösen und entzündlichen Erkrankungen wie NEC offensichtlich (Stroncek, Shankar et al. 2005).

Eine systematische Überprüfung der aktuellen Evidenz (13 Studien) legt nahe, dass fäkales Calprotectin bei Frühgeborenen, die an NEC leiden, erhöht ist. (Pergialiotis, Konstantopoulos et al. 2016). Fünf Studien bewerteten die Wirksamkeit von fäkalem Calprotectin als diagnostischen Marker, der von 792 ug/g (76 % Sensitivität; 92 % Spezifität; P-Wert < 0,001) (Aydemir, Aydemir et al. 2012) bis 480 ug/g (100 % Sensitivität) reichte ; 84 % Spezifität) (Bin-Nun, Booms et al. 2015).

Serum-Calprotectin hat sich auch als genauer Marker für Darmentzündungen bei Morbus Crohn erwiesen (Lehmann, Burri et al. 2015). Darüber hinaus überwachte eine Studie von Reisinger et al. (2014) die Serumkonzentrationen von Calprotectin (Amyloid A) bei 29 Neugeborenen mit der Diagnose NEC und überprüfte seine Nützlichkeit bei der Bestimmung des Schweregrades der Erkrankung und legte einen Cut-off-Wert von > 27,8 ng/ml fest (71 % Sensitivität, 83 % Spezifität) (Reisinger, Kramer et al. 2014). Säuglinge mit Herzfehlern weisen jedoch ein einzigartiges klinisches Erscheinungsbild auf, da ihr Darm aufgrund einer beeinträchtigten Darmperfusion von Geburt an entzündet sein kann und daher eine spezielle Untersuchung und Überwachung erfordert.

Retrospektive Überprüfung der Krankenakten Ich führte eine retrospektive Überprüfung der Krankenakten am Great Ormond Street Hospital (GOSH) bei Säuglingen mit einzelnen Herzfehlern durch und identifizierte eine Inzidenzrate von NEC Bell im Stadium 1 von 20 % und eine Inzidenzrate von NEC Bell im Stadium 2 von 12 %. Insgesamt aber in einem Fall entwickelte sich NEC innerhalb von sieben Tagen nach der Operation. Darüber hinaus blieben Säuglinge, die NEC entwickelten, im Durchschnitt 16 Tage länger auf der CICU als Säuglinge, die dies nicht taten. Darüber hinaus wurde bei 56 % der Säuglinge aufgrund einer vermuteten Darmentzündung mindestens einmal vorübergehend (24-72 Stunden) die Nahrungsaufnahme unterbrochen. Dies hat enorme Auswirkungen auf die Nahrungsaufnahme dieser bereits ernährungsgeschwächten Säuglinge. Durch die Unterscheidung zwischen einer potenziell bakteriellen Darmentzündung und anderen systemischen Problemen (unspezifische Virusinfektionen) könnte das unnötige Stoppen der Säuglingsernährung drastisch reduziert werden.

HYPOTHESE

Primäre Hypothese

H0: Der fäkale Calprotectin-Spiegel unterscheidet sich nicht zwischen Säuglingen mit oder ohne nekrotisierende Enterokolitis

HA: Die fäkalen Calprotectinspiegel sind bei Säuglingen mit und ohne nekrotisierende Enterokolitis unterschiedlich.

Sekundäre Hypothesen

Bei Säuglingen mit Herzfehlern stehen die Calprotectin-Ausgangswerte im Stuhl nicht im Zusammenhang mit der Entwicklung einer nekrotisierenden Enterokolitis

Um die oben genannten Hypothesen zu untersuchen, wird eine Querschnittsstudie durchgeführt, um zu validieren, ob fäkales Calprotectin als diagnostisches Instrument für nekrotisierende Enterokolitis verwendet werden kann. Darüber hinaus wird eine Längsschnittstudie das fäkale Calprotectin zu bestimmten Zeitpunkten messen, um festzustellen, ob ein Zusammenhang zwischen dem Calprotectin-Spiegel nach der Operation und während der Fütterung mit der Entwicklung einer nekrotisierenden Enterokolitis besteht.

Dies beinhaltet die Überprüfung von Informationen in Bezug auf die Diagnose und den Plan für das chirurgische Verfahren.

Wenn die Eltern mehr über die Studie erfahren möchten, können sie dies mit dem leitenden Prüfarzt besprechen; Ein schriftliches Informationsblatt für Eltern/Erziehungsberechtigte wird zur Verfügung gestellt.

Wenn die Teilnehmer damit einverstanden sind, wird das formelle Zustimmungsverfahren eingeleitet. Unterschriebene Kopien werden in die medizinischen Notizen und die Forschungsakte aufgenommen

Einschlusskriterien:

• Reifgeborene (> 37. Schwangerschaftswoche) vaginal entbunden (bakterielle Besiedlung)
• Geburtsgewicht > 2,0 kg (niedriges Geburtsgewicht)
• Säuglinge mit hohem Risiko - zyanotischer Herzfehler (univentrikuläres Herz - hypoplastisches Linksherzsyndrom und hypoplastisches Rechtsherz oder Truncus arteriosus oder Coarctation der großen Arterien).

Ausschlusskriterien:

• Alle gastroenterologischen Komplikationen wie Gastroschisis
• Mutter oder Kind erhielten 2 Wochen vor der Geburt Antibiotika

Methoden Es werden spezifische Daten zur Herzchirurgie erhoben

Zu den während der Operation erhobenen Daten gehören:

• Alter und Gewicht des Kindes zum Zeitpunkt der Operation
• Art der durchgeführten Operation (Norwoods-Eingriff oder modifizierter Blalock-Taussig-Shunt [mBTS] oder Conduit rechter Ventrikel zu rechter Pulmonalarterie (Sano)), einschließlich der Größe von mBTS oder Sano
• Dauer des kardiopulmonalen Bypasses und Cross-Clamp-Zeit
• Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation nach der Operation.

Gemäß der aktuellen Ernährungspraxis beginnen Säuglinge nach einer Herzoperation mit der intravenösen Ernährung, wobei die enterale Ernährung innerhalb von 72 Stunden nach der Operation eingeführt wird. Dies hängt jedoch stark vom medizinischen Zustand des Säuglings ab und wird so weit wie möglich kontrolliert.

Abgepumpte Muttermilch (EBM) ist die bevorzugte Nahrung der Wahl und sobald die Milch abgepumpt ist, werden Flaschen etikettiert und im Stationskühlschrank gelagert und nach Bedarf verwendet. Wenn EBM nicht verfügbar ist, wird ein hydrolysiertes Futter namens Pepti-Junior (Standardkonzentration 13,8 % Cow&Gate) verwendet, das von einem Techniker in der Spezialfutterabteilung des Krankenhauses zubereitet wird. Die Futterflaschen werden alle vier bis sechs Stunden gewechselt.

Routinebehandlung - Säuglinge beginnen mit einem Hochrisiko-Fütterungsprotokoll (angepasst an veröffentlichte Richtlinien (Slicker, Hehir et al. 2013). Nasogastrische Sondennahrungen beginnen bei 0,5 ml/kg für 8 Stunden. Wenn weniger als 5 ml/kg abgesaugt werden, wird das Futter um 0,5 ml/kg erhöht und alle 8 Stunden um 0,5 ml/kg weiter erhöht, bis eine Flüssigkeitsaufnahme von 100 ml/kg erreicht ist (Arbeitsbeispiel unten). Die Anzahl der Tage, die benötigt werden, um 100 ml/kg zu erreichen, wird aufgezeichnet.

Ausgeführtes Beispiel – 4 kg Kleinkind:

Beginnen Sie mit 0,5 ml/kg = 2 ml x 8 Std. = insgesamt 16 ml in 8 Std. Erhöhen Sie um 0,5 ml/kg/ = 4 ml x 8 Std. = 32 ml; insgesamt 48 ml in 16 Std. Erhöhung um 0,5 ml/kg = 6 ml x 8 Std. = 48 ml; insgesamt 96 ml in 24 Std. Erhöhung um 0,5 ml/kg = 8 ml x 8 Std. = 64 ml; insgesamt 160 ml in 32 Std. Erhöhung um 0,5 ml/kg = 10 ml x 8 Std. = 80 ml; insgesamt 240 ml in 40 Stunden Erhöhung um 0,5 ml/kg = 12 ml x 8 Stunden = 96 ml; insgesamt 336 ml in 48 Stunden (84 ml/kg) Steigern Sie weiter bis zur Flüssigkeitsaufnahme (100 ml/kg)

Routinebehandlung – Der Mageninhalt wird alle 4 Stunden mit einer 20-ml-Spritze abgesaugt und das Volumen wird gemessen und aufgezeichnet. Aspirierter Inhalt wird in den Magen zurückgeführt, sobald er aufgezeichnet wurde http://www.gosh.nhs.uk/health-professionals/clinical-guidelines/nasogastric-and-orogastric-tube-management.

Routinebehandlung - Das Gewicht wird auf einer Säuglingswaage (kg) gemessen, die wöchentlich auf Genauigkeit kalibriert wird. Der okzipitale Frontalumfang (OFC) des Säuglings sollte nicht vor einem Alter von 36 Stunden durchgeführt werden. Es sollte nach einem Alter von 36 Stunden oder vorzugsweise nach 7-10 Tagen durchgeführt werden (Lindley, Benson et al. 1999). Um das Maß zu erhalten, schleifen Sie das Maßband und legen Sie es über den Kopf des Kindes. Das Maßband sollte über den Ohren und in der Mitte zwischen den Augenbrauen und dem Haaransatz bis zum Hinterhauptsvorsprung am Hinterkopf angebracht werden. Ziehen Sie das Maßband so, dass alle Haare zusammengedrückt werden. Die Messung sollte auf den nächsten Millimeter erfolgen.

Methoden - Überwachung der Darmentzündung

Intervention - Um die Auswirkungen von Herzoperationen und enteraler Ernährung auf Darmentzündungen zu überwachen, werden Biomarker (fäkales Calprotectin) 24-48 Stunden nach der Operation und 24-48 Stunden nach Beginn der enteralen Ernährung gemessen. Zusätzlich werden bei Säuglingen, bei denen NEC diagnostiziert wurde, Calprotectin-Spiegel gemessen.

Fäkales Calprotectin – 50–100 mg Fäkalien werden in Plastikbehältern aus Säuglingswindeln gesammelt. Die Proben werden dann durch Schütteln und Überstände homogenisiert und dann zur sofortigen Analyse an Labore geschickt.