Övervaka fekal kalprotektinkoncentration hos spädbarn med hjärtfel

Bakgrund:

Medfödd hjärtsjukdom är den vanligaste missbildningen i Storbritannien, som drabbar mellan 0,3-1,5 % (9 av 1000 levande födda) av spädbarn (Hoffman och Kaplan 2002), och kräver omedelbar kirurgisk ingrepp. Spädbarn med hjärtfel är kända för att uppvisa tidiga och progressiva fall i sin tillväxtbana jämfört med friska spädbarn, vilket ökar risken för dödsfall efter operationen (Eskedal, Hagemo et al. 2008). Livräddande hjärtkirurgi och matning kan öka barnets risk att utveckla tarminflammation och nekrotiserande enterokolit (NEC). NEC är en allvarlig gastrointestinal störning som är förknippad med hög sjuklighet och mortalitet (Kelleher, Laussen et al. 2006).

Spädbarn med cyanotiska hjärtfel löper särskilt stor risk att utveckla NEC på grund av nedsatt hjärtminutvolym som minskar blodflödet till tarmen, vilket resulterar i dålig vävnadssyreperfusion, vilket leder till tarmischemi (Neu och Walker 2011). Det har föreslagits att enteral matning och livräddande hjärtkirurgi - i synnerhet längden på kardio-pulmonell bypass kan ytterligare äventyra tarmväggens integritet (Golbus, Wojcik et al. 2011); i vilken utsträckning dessa ingrepp orsakar tarmskador är dock oklart.

De initiala kliniska manifestationerna av NEC är ospecifika och går inte att skilja från andra typer av sepsis. Som en försiktighetsåtgärd stoppas ofta foder hos spädbarn med misstänkt tarminflammation tills symtomen har försvunnit, vilket ytterligare bidrar till dålig tillväxt. Ett klassificeringssystem i sex steg har utarbetats för att identifiera olika svårighetsgrad av NEC (Bell's Classification), där steg sex är den allvarligaste nivån (Bell, Ternberg et al. 1978). En definitiv diagnos (guldstandard) av NEC bekräftas radiografiskt från bukröntgen - tecknen inkluderar intramural gas, pneumatos och portal venusgas. Sjukdomen debuterar ofta snabbt och därför kan tidig upptäckt av tarminflammation avvärja allvarliga tarmskador och förlängda perioder av parenteral näring på hjärtintensiven (Sharma och Hudak 2013).

Sambandet mellan utfodring och utvecklingen av NEC har beskrivits väl hos prematura spädbarn med få förekomster av NEC som utvecklas innan matningen påbörjas. Denna distinktion är dock mindre tydlig hos spädbarn med cyanotiska hjärtdefekter eftersom nedsatt blodflöde till tarmen och kardiopulmonell bypass kan resultera i skador innan matningen påbörjas (Iannucci, Oster et al. 2013). I ljuset av kopplingen mellan utfodring och NEC är det absolut nödvändigt att mag-tarmkanalen inte överbelastas av övermatande spädbarn. Övermatning kan orsaka stas av mjölksubstrat i mag-tarmkanalen på grund av dysmotilitet som leder till tarmdilatation med vätska och gas och eventuellt till försämring av tarmslemhinnan. Tarmdilatation i närvaro av onormal mikrobiell kolonisering (dysbios) kan förvränga normal signalöverföring över tarmväggsbarriären vilket resulterar i överdriven inflammation och tarmväggsdöd (nekros) (Ravindranath, Yoshioka et al. 1997).

Trots förbättringar i överlevnadsfrekvensen för spädbarn som genomgår palliativ hjärtkirurgi, är ett problem som kvarstår dålig viktökning. Mönstret med dålig tillväxt efter operation har beskrivits väl med den sämsta tillväxten som inträffade under den tidiga postoperativa fasen men fortsätter fram till utskrivning. Dålig tillväxt och längre sjukhusvistelse är riskfaktorer för dödsfall hos spädbarn med medfödd hjärtsjukdom (Medoff-Cooper, Irving et al.

2011). S100/A8 - Calprotectin Nyligen har en icke-invasiv fekal biomarkör (calprotectin) använts för att diagnostisera NEC och är också en potentiell prediktiv markör för NEC hos prematura spädbarn (Pergialiotis, Konstantopoulos et al. 2016). Hittills har dock fekalt kalprotektin inte använts för att diagnostisera eller förutsäga spädbarn med risk för NEC med hjärtdefekter, som har en annan etiologi jämfört med för tidigt födda barn. Manifestationen av NEC hos spädbarn med hjärtdefekter drivs av försämrad blodperfusion till splanchnic området som förvärras ytterligare av hjärtkirurgi, särskilt längden av cardiopulmonary bypass (Typpo, Larmonier et al. 2015). Medan prematura spädbarns etiologi för NEC är associerad med tarmomognad, alimentation, mikrobiota och värdförsvarsmekanismer (Pergialiotis, Konstantopoulos et al. 2016). I ljuset av denna olika patogenes av NEC hos prematura och hjärtspädbarn är det viktigt att fastställa specifik validering för spädbarn med hjärtdefekter.

Calprotectin är en neutrofil aktiveringsmarkör och skiljer därför mellan akut bakteriell och virusinfektion. Calprotectin (36,5 kDa) är ett kalcium- och zinkbindande protein från S100/calgranulin-familjen. Det visas huvudsakligen i neutrofilers cytoplasma (cirka 5 % av deras totala proteininnehåll) och uttrycks på aktiverade monocyter och makrofager (Yui, Nakatani et al. 2003). Dessutom deltar den i leukocytinteraktioner med endotelet och cellulära vidhäftningar, vilket leder till rekryteringen av leukocyter till inflammerad tarmvävnad. Därför är förhöjda nivåer uppenbara vid infektionssjukdomar och inflammatoriska sjukdomar som NEC (Stroncek, Shankar et al. 2005).

En systematisk genomgång av nuvarande bevis (13 studier) tyder på att fekalt kalprotektin är förhöjt hos för tidigt födda barn som lider av NEC. (Pergialiotis, Konstantopoulos et al. 2016). Fem studier utvärderade effekten av fekalt kalprotektin som en diagnostisk markör som sträckte sig från 792 ug/g (76 % sensitivitet; 92 % specificitet; P-värde <0,001) (Aydemir, Aydemir et al. 2012) till 480 ug/g (100 % sensitivitet) ; 84 % specificitet) (Bin-Nun, Booms et al. 2015).

Serumkalprotektin har också visat sig vara en korrekt markör för tarminflammation vid Crohns sjukdom (Lehmann, Burri et al. 2015). Dessutom övervakade en studie av Reisinger et al (2014) serumkalprotektin (Amyloid A)-koncentrationer hos 29 nyfödda med diagnosen NEC och övervakade dess användbarhet för att identifiera sjukdomens svårighetsgrad och fastställde ett gränsvärde på > 27,8 ng/ml (71) % sensitivitet, 83 % specificitet) (Reisinger, Kramer et al. 2014). Men spädbarn med hjärtfel utgör en unik klinisk presentation i det att deras tarm kan vara inflammerad från födseln på grund av försämrad tarmgenomströmning och därför kräver särskild undersökning och övervakning.

Retrospektiv kartgranskning Jag utförde en retrospektiv kartgranskning på Great Ormond Street Hospital (GOSH) på spädbarn med enstaka ventrikel hjärtdefekter och identifierade en 20 % incidens av NEC Bells stadium 1 och en 12 % incidens av NEC Bells stadium 2. Totalt sett men ett fall NEC utvecklades inom sju dagar efter operationen. Dessutom stannade spädbarn som utvecklade NEC i genomsnitt på CICU 16 dagar längre än spädbarn som inte gjorde det. Dessutom fick 56 % av spädbarnen matningen tillfälligt stoppad (24-72 timmar) minst en gång på grund av misstänkt tarminflammation. Detta har en enorm inverkan på näringsintaget hos dessa redan näringsmässigt komprometterade spädbarn. Genom att skilja mellan vad som är potentiellt bakteriell tarminflammation och andra systemiska problem (icke-specifik virusinfektion) kan det dramatiskt minska det onödiga uppehållet av spädbarns matning.

HYPOTES

Primär hypotes

H0: Fekala kalprotektinnivåer kommer inte att vara olika bland spädbarn med eller utan nekrotiserande enterokolit

HA: Fekala kalprotektinnivåer är olika bland spädbarn med och utan nekrotiserande enterokolit.

Sekundära hypoteser

Baslinjenivåer av kalprotektin i feces är inte associerade med utvecklingen av nekrotiserande enterokolit hos spädbarn med hjärtfel

För att undersöka ovanstående hypoteser kommer en tvärsnittsstudie att utföras för att validera om fekalt kalprotektin kan användas som ett diagnostiskt verktyg för nekrotiserande enterokolit. Dessutom kommer en longitudinell studie att mäta fekalt kalprotektin vid en specifik tidpunkt för att fastställa om det finns ett samband mellan kalprotektinnivåer efter operation och under utfodring med utvecklingen av nekrotiserande enterokolit.

Detta kommer att involvera granskning av information om diagnos och plan för kirurgiskt ingrepp.

Om föräldrarna vill veta mer om studien kan de diskutera med huvudutredaren; skriftligt informationsblad för förälder/vårdnadshavare kommer att tillhandahållas.

Om deltagarna är glada att fortsätta, kommer den formella samtyckesprocessen att inledas. Undertecknade kopior kommer att placeras i medicinska anteckningar och forskningsfilen

Inklusionskriterier:

• Termiga spädbarn (>37 veckors graviditet) förlossade vaginalt (bakteriell kolonisering)
• Födelsevikt > 2,0 kg (klassificering av låg födelsevikt)
• Spädbarn med hög risk - cyanotiskt hjärtfel (univentrikulärt hjärta - hypoplastiskt vänsterhjärtsyndrom och hypoplastiskt högerhjärta, eller truncus arteriosus eller koarktation av stora artärer).

Exklusions kriterier:

• Eventuella gastroenterologiska komplikationer såsom gastroschisis
• Mamma eller spädbarn fick antibiotika 2 veckor före förlossningen

Metoder Specifika data relaterade till hjärtkirurgi kommer att samlas in

Data som samlas in under operationen inkluderar:

• Spädbarns ålder och vikt vid tidpunkten för operationen
• typ av operation som utförs (Norwoods procedur eller modifierad Blalock-Taussig-shunt [mBTS] eller höger kammare till höger lungartärledning (Sano)) inklusive storleken på mBTS eller Sano
• tid på kardiopulmonell bypass och korsklämtid
• vistelsetid på CICU efter operationen.

Enligt nuvarande matningspraxis kommer spädbarn att påbörja intravenös näring efter hjärtkirurgi med införande av enteral nutrition inom 72 timmar efter operationen. Detta är dock mycket pålitligt på spädbarnets medicinska tillstånd och kommer att kontrolleras så mycket som möjligt.

Utpressad bröstmjölk (EBM) är det föredragna fodret och när mjölken har tappats ut kommer flaskorna att märkas och förvaras i kylen på avdelningen och användas efter behov. Om EBM inte är tillgängligt kommer ett hydrolyserat foder att användas som heter Pepti-Junior (standardkoncentration 13,8% Cow&Gate) som kommer att förberedas av en tekniker på sjukhusets specialfoderenhet. Nappflaskor kommer att bytas var fjärde till var sjätte timme.

Rutinbehandling - Spädbarn kommer att börja med ett högriskmatningsprotokoll (anpassat från publicerade riktlinjer (Slicker, Hehir et al. 2013). Nasogastrisk sondmatning börjar med 0,5 ml/kg i 8 timmar. Om aspiraten är mindre än 5 ml/kg kommer fodret att ökas med 0,5 ml/kg och fortsätter att öka med 0,5 ml/kg var 8:e timme tills vätskemängden på 100 ml/kg uppnåtts (exemplet nedan). Antalet dagar det tar att nå 100 ml/kg kommer att registreras.

Arbetat exempel - 4 kg spädbarn:

Börja med 0,5 ml/kg = 2 ml x 8 timmar = totalt 16 ml på 8 timmar. Öka med 0,5 ml/kg/ = 4 ml x 8 timmar = 32 ml; totalt 48 ml på 16 timmar. Ökning med 0,5 ml/kg = 6 ml x 8 timmar = 48 ml; totalt 96 ml på 24 timmar Ökning med 0,5 ml/kg = 8 ml x 8 timmar = 64 ml; totalt 160 ml på 32 timmar Ökning med 0,5 ml/kg = 10 ml x 8 timmar = 80 ml; totalt 240 ml på 40 timmar Ökning med 0,5 ml/kg = 12 ml x 8 timmar = 96 ml; totalt 336 ml på 48 timmar (84 ml/ kg) Fortsätt öka tills vätskemängden är nådd (100 ml/ kg)

Rutinbehandling - Maginnehållet kommer att aspireras var 4:e timme med en 20 ml spruta och volymen kommer att mätas och registreras. Aspirerat innehåll kommer att ersättas i magen när det registrerats http://www.gosh.nhs.uk/health-professionals/clinical-guidelines/nasogastric-and-orogastric-tube-management.

Rutinbehandling - Vikter kommer att mätas på en spädbarnsvåg (kg), som kommer att kalibreras varje vecka för noggrannhet. Spädbarns occipital frontal circumference (OFC) bör inte utföras före 36 timmars ålder. Det bör göras efter 36 timmars ålder eller helst vid 7-10 dagar (Lindley, Benson et al. 1999). För att få måttet, ögla måttbandet och placera det över barnets huvud. Måttbandet ska placeras ovanför öronen och mitt emellan ögonbrynen och hårfästet till den occipitala prominensen på baksidan av huvudet. Dra i måttbandet så att eventuellt hår komprimeras. Måttet bör göras till närmaste millimeter.

Metoder - Övervakning av tarminflammation

Intervention - För att övervaka effekten av hjärtkirurgi och enteral matning på tarminflammation, kommer biomarkörer (fekalt Calprotectin) att mätas 24-48 timmar efter operationen och 24-48 timmar efter att enteral matning påbörjats. Dessutom kommer spädbarn som får diagnosen NEC att mäta kalprotektinnivåer.

Fekalt kalprotektin - 50-100 mg avföring kommer att samlas upp i plastbehållare från spädbarns blöjor. Proverna kommer sedan att homogeniseras genom skakning och supernatanter och skickas sedan till laboratorier för omedelbar analys.