BCG非反応性、BCG再発性および高リスクのBCG未治療の膀胱の非筋層浸潤性尿路上皮癌における最新の免疫療法 (ADAPT-BLADDER)

包含基準（すべての患者）：

被験者は、この研究に参加するには、次の該当する基準をすべて満たす必要があります。

• -登録から60日以内に取得されたTURBTで組織学的に確認された膀胱の非筋浸潤性尿路上皮がん（Ta、T1、またはTisステージ）。 注: 尿路上皮癌の成分が存在する場合は、組織型が混在していてもかまいません。 組織学的に確認された膀胱の非筋肉浸潤性尿路上皮がん（Ta、T1、またはTisステージ）の患者で、以前のTURBTで、診断を確認するため、および/または筋肉浸潤性疾患の存在を除外するために腫瘍基部の再切除を受ける（ T2 以上) 再切除 TURBT に顕著な腫瘍がない場合、再切除が登録から 60 日以内に取得され、他のすべての適格基準を満たしている場合、登録する資格があります。
• -ECOG（WHO）パフォーマンスステータス0または1
• -同意時の年齢が18歳以上

• -次の検査パラメータによって定義される適切な血液、肝臓、および腎機能：

  • 白血球数 (WBC) > 3.0 K/mm3
  • 絶対好中球数（ANC）≧1.5K/mm3
  • 血小板≧100K/mm3
  • ヘモグロビン (Hgb) ≥ 9 g/dL
  • -血清総ビリルビン：≤1.5 x ULN
  • -ALTおよびAST≤2.5 x ULN
  • -修正Cockcroft-Gault式を使用した血清クレアチニンクリアランス（CrCl）≧30 mL/min
• -現地のガイドラインに従って得られた書面によるインフォームドコンセントを与える被験者

包含基準 (フェーズ 1 のみ):

上記のすべての患者に必要な選択基準に加えて、研究の第 1 相に登録する患者には次の選択基準も必要です。

• 以下のいずれかによって定義される BCG 非反応性疾患：

• -適切なBCG療法の完了から12か月以内に同時のTaまたはT1腫瘍の存在の有無にかかわらず、持続性または再発性CIS
• -適切なBCG療法の完了から6か月以内に再発した高悪性度のTaまたはT1腫瘍。 注: 患者または担当医の制御を超えた手順のスケジューリング要因が、疾患評価の意図しない遅延を引き起こす可能性があるという事実を認識して、純粋な乳頭状腫瘍 (Ta または T1) の患者で、CIS の成分がなく、再発が 9 か月以内に記録されている患者。他のすべての適格基準を満たす適切なBCG治療の完了は、研究委員長と相談した後、登録を検討することができます。
• 最初の疾患評価時の持続性T1高悪性度腫瘍（例： 3ヶ月の治療後評価）適切なBCG導入コースに続く
• NMIBCの前立腺尿道病変

• 適切な BCG 療法は、以下の少なくとも 1 つとして定義されます。

  • 最初の誘導BCGコースの6回の投与のうち少なくとも5回、および維持療法の3回の投与のうち少なくとも2回
  • 最初の誘導BCGコースの6回の投与のうち少なくとも5回と、2回目の導入コースの6回の投与のうち少なくとも2回。 注: 前立腺尿道に同時非筋浸潤性腫瘍 (CIS、Ta、T1) および/または上部尿路 (尿管、腎盂) に同時非浸潤性腫瘍 (CIS、Ta) を有する患者は、登録が許可されています。研究のフェーズ 1。 上部尿路（尿管、腎盂）に同時に T1 腫瘍を有する患者は、試験の第 1 相に登録する資格がありません。 治療歴の任意の時点で BCG に反応しない基準を満たした患者は、最新の BCG 治療投与日から試験登録日までの期間に関係なく、試験の第 1 相に登録することが許可されています。

包含基準 (フェーズ 2 のみ):

上記のすべての患者に必要な選択基準に加えて、試験の第 2 相に登録する患者には、次の選択基準も必要です。

• 次のように要約された修正された EORTC リスク基準に従って定義された高リスク NMIBC: 注: 以下に定義されている中リスクおよび低リスクの腫瘍は適格ではありません。

  • 低リスク腫瘍：以下のすべてを伴う切除後12か月を超える初期または再発腫瘍：

    • 孤立性腫瘍
    • 低級
    • < 3cm
    • CIS なし

  • 中リスクの腫瘍

    --- 隣接する 2 つのカテゴリー (低リスクと高リスクのカテゴリーの間) で定義されていないすべての腫瘍

  • 高リスク腫瘍。 次のいずれか:

    • T1腫瘍
    • 高級
    • CIS
    • -多発性および再発性の大きな（> 3 cm）Ta低悪性度腫瘍（Ta低悪性度腫瘍のこの時点ですべての条件が満たされている必要があります）

• BCG非反応性、BCG再発性、BCG持続性、または高リスクのBCGナイーブNMIBCは次のように定義されます:

  • BCG に応答しない NMIBC は、次のいずれかによって定義されます。

    • -適切なBCG療法の完了から12か月以内に同時のTaまたはT1腫瘍の存在の有無にかかわらず、持続性または再発性CIS
    • -適切なBCG療法の完了から6か月以内に再発した高悪性度のTaまたはT1腫瘍。 注: 患者または治療担当医の制御を超えた手順のスケジューリング要因が疾患評価の意図しない遅延を引き起こす可能性があるという事実を認識して、純粋な高悪性度乳頭腫瘍 (Ta または T1) の患者で、再発が記録されている CIS の成分を含まない患者他のすべての適格基準を満たす適切なBCG治療の完了の9か月は、研究委員長との協議後に登録を検討することができます。
    • 最初の疾患評価時の持続性T1高悪性度腫瘍（例： 3ヶ月の治療後評価）適切なBCG導入コースに続く
    • NMIBCの前立腺尿道病変

  • 適切な BCG 療法は、以下の少なくとも 1 つとして定義されます。

    • 最初の誘導BCGコースの6回の投与のうち少なくとも5回、および維持療法の3回の投与のうち少なくとも2回
    • 最初の誘導BCGコースの6回の投与のうち少なくとも5回と、2回目の導入コースの6回の投与のうち少なくとも2回
  • BCG 再発 NMIBC は、プロトコルで概説されている BCG 非反応性基準のいずれも満たさない、BCG 導入療法に対する完全な反応の達成後の再発性高リスク NMIBC として定義されます。
  • BCG 持続性 NMIBC は、最初の BCG 導入療法後の最初の疾患評価時に持続性の高リスク NMIBC として定義され (完全奏効の達成が間に合わず)、BCG 導入療法の 2 回目のコースが標準治療と見なされます (例: CIS または高悪性度 Ta 腫瘍) プロトコルで概説されている BCG 非反応性基準のいずれも満たしていません。
  • ハイリスク BCG ナイーブ NMIBC は、膀胱内 BCG 療法を受けたことがない患者のハイリスク NMIBC として定義されます。 注: 介在または追加の非 BCG ベースの膀胱内療法を受けた患者 (例: 化学療法、非 BCG 治験薬) は、治療歴の任意の時点で、上記の BCG 非反応性、BCG 再発性、BCG 持続性、または高リスク BCG 未経験の定義の少なくとも 1 つを満たす場合に適格です。

主な除外基準:

除外基準 (すべての患者):

• -筋侵襲性の被験者（つまり T2、T3、T4) 研究登録前 60 日以内に得られたベースライン X 線画像で評価された局所進行切除不能または転移性尿路上皮がん。 必要な放射線画像には以下が含まれます。

  • 腹部/骨盤 - CTスキャン
  • 胸部 - 胸部 X 線または CT スキャン
• -非黒色腫皮膚がんおよび生化学的に再発した前立腺がん以外の別の活動的な二次悪性腫瘍を有する被験者。 必要な治療をすべて完了し、再発のリスクが 30% 未満であると見なされる被験者は、活動性の二次悪性腫瘍を有するとは見なされず、登録の資格があります。
• -化学療法、免疫療法、およびモノクローナル抗体を含む抗がん療法の最後の投与を受けた被験者 治験薬を開始する4週間前まで、またはそのような治療の副作用から回復していない人。

• -以前の抗がん療法からの未解決の毒性NCI CTCAEグレード2以上（ただし、脱毛症、白斑、および選択基準で定義された検査値を除く）

  • グレード 2 以上の神経障害を有する患者は、治験依頼者である治験責任医師と相談した後、ケースバイケースで評価されます。
  • デュルバルマブによる治療によって悪化することが合理的に予想されない不可逆的な毒性を有する患者は、治験依頼者である治験責任医師と相談した後にのみ含めることができます。
• -PD-1、PD-L1、またはCTLA-4向けの薬剤による以前の治療を受けた被験者。
• -前立腺または骨盤への以前の放射線照射を受けたことがある被験者。 注: 前立腺または骨盤への以前の放射線療法を受けた患者の除外は、試験レジメンを含む放射線内でのみ、試験のフェーズ 1 と 2 の両方に適用されます。 前立腺または骨盤放射線の既往歴があり、他のすべての適格基準を満たす患者は、研究委員長と相談した後、放射線を含まない研究レジメンへの第 1 相および第 2 相の登録を検討することができます。
• 大手術を受けた者（例． -胸腔内、腹腔内または骨盤内）、開腹生検または重大な外傷性損傷 治験薬を開始する4週間前まで、または軽度の処置を受けた被験者（すなわち TURBT)、経皮的生検または血管アクセス装置の配置 治験薬を開始する 1 週間前まで、またはそのような処置または損傷の副作用から回復していない人

• -次のいずれかの重度および/または制御されていない医学的状態が同時にある被験者は、研究への参加を危うくする可能性があります。

  • -次のいずれかを含む、臨床的に重要な心疾患：

    • -制御されていない重篤な心室性不整脈の病歴または存在
    • 臨床的に重要な安静時徐脈
    • -治験薬を開始する前の3か月以内に次のいずれか：心筋梗塞（MI）、重度/不安定狭心症、冠動脈バイパス移植（CABG）、うっ血性心不全（CHF）、脳血管障害（CVA）、一過性脳虚血発作（TIA） ）、肺塞栓症（PE）
    • -SBP≥160mmHgおよび/またはDBP≥100mmHgによって定義される制御されていない高血圧、降圧薬の有無にかかわらず
  • 肝硬変

  • 活動性感染（慢性活動性および慢性持続性を含む）

    • 結核
    • B型肝炎（既知の陽性HBV表面抗原（HbsAg））。 -過去または解決されたHBV感染の患者（B型肝炎コア抗体の存在として定義[抗HBc]およびHbsAgの欠如）は適格です
    • C型肝炎 C型肝炎（HCV）抗体が陽性の患者は、HCV RNAのポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です。
    • -ヒト免疫不全ウイルス（HIV /陽性HIV 1/2抗体）感染の既知の診断（HIV検査は必須ではありません）

  • -アクティブまたは以前に記録された自己免疫または炎症性障害（炎症性腸疾患[例：大腸炎またはクローン病]、憩室炎[憩室症を除く]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、またはウェゲナー症候群[多発血管炎を伴う肉芽腫症、グレーブス病、関節リウマチ、下垂体炎、ブドウ膜炎など])。 以下は、この基準の例外です。

    • 白斑または脱毛症の患者
    • ホルモン補充療法で安定している甲状腺機能低下症（例：橋本症候群後）の患者
    • 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患
    • -過去5年間に活動性疾患のない患者が含まれる可能性がありますが、治験担当医師との相談後にのみ
    • 食事のみで管理されているセリアック病患者
  • その他の重度のおよび/または制御不能な付随する病状 (例: 許容できない安全上のリスクを引き起こしたり、プロトコルの遵守を危うくしたりする可能性のある、活動的または制御されていない感染、制御されていない糖尿病)

• -デュルバルマブの初回投与前14日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用。 以下は、この基準の例外です。

  • 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（関節内注射など）
  • プレドニゾンまたはその同等物が1日あたり10mgを超えない生理学的用量の全身性コルチコステロイド
  • 過敏症反応の前投薬としてのステロイド（例：CTスキャンの前投薬）
  • 変形性関節症の治療のための非ステロイド系抗炎症薬（NSAIDS）および痛風の治療のための尿酸合成阻害薬の使用は許可されています。 ご不明な点は、治験依頼者にご相談ください。
• 妊娠中または授乳中の女性。 -出産の可能性のある女性は、治験薬を開始する14日前までに血清検査で陰性でなければなりません。
• -出産の可能性があり、生物学的に妊娠することができ、プロトコルに記載されている避妊を採用していない女性。
• プロトコルに記載されているように、避妊を使用する意思がない肥沃な男性。
• -プロトコルを遵守したくない、または遵守できない被験者
• -IPの初回投与前30日以内に弱毒化生ワクチンを受領。 注: 患者は、登録されている場合、治験薬の投与中および治験薬の最終投与後 30 日以内に生ワクチンを受けるべきではありません。
• -治験薬または治験薬賦形剤のいずれかに対する既知のアレルギーまたは過敏症。

除外基準 (第 1 相のみ) 試験の第 1 相では、上記のすべての患者について説明したもの以外に追加の除外基準はありません。

除外基準 (フェーズ 2 のみ) 上記のすべての患者の除外基準に加えて、以下の除外基準が研究のフェーズ 2 に登録する患者に適用されます。

• 上部尿路を併発している被験者 (すなわち、 尿管、腎盂) 高悪性度尿路上皮がん。 注: 低悪性度の非侵襲性 (Ta) 上部尿路尿路上皮癌を併発している被験者は適格です。 同様に、少なくとも1回の治療後の疾患評価（すなわち、 細胞診、生検、画像検査など）で残存病変の証拠がないことが適格である。