Moderne Immuntherapie bei BCG-unresponsivem, BCG-rezidivierendem und BCG-naivem Hochrisiko-BCG-naivem nicht-muskelinvasivem Urothelkarzinom der Blase (ADAPT-BLADDER)

Einschlusskriterien (alle Patienten):

Der Proband muss alle der folgenden anwendbaren Kriterien erfüllen, um an dieser Studie teilnehmen zu können:

• Histologisch bestätigtes nicht-muskelinvasives Urothelkarzinom der Blase (Ta-, T1- oder Tis-Stadium) auf TURBT, das innerhalb von 60 Tagen nach Registrierung erhalten wurde. HINWEIS: Gemischte Histologien sind zulässig, sofern eine Komponente des Urothelkarzinoms vorhanden ist. Patienten mit histologisch bestätigtem nicht-muskelinvasivem Urothelkarzinom der Blase (Ta-, T1- oder Tis-Stadium) mit vorheriger TURBT, die sich einer erneuten Resektion der Tumorbasis unterziehen, um die Diagnose zu bestätigen und/oder das Vorhandensein einer muskelinvasiven Erkrankung auszuschließen ( T2 oder höher), die keinen nennenswerten Tumor bei der erneuten Resektion der TURBT haben, können sich anmelden, sofern ihre erneute Resektion innerhalb von 60 Tagen nach der Registrierung durchgeführt wurde und sie alle anderen Zulassungskriterien erfüllen.
• ECOG (WHO) Leistungsstatus 0 oder 1
• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung

• Angemessene hämatologische, hepatische und renale Funktion, wie durch die folgenden Laborparameter definiert:

  • Leukozytenzahl (WBC) > 3,0 K/mm3
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 K/mm3
  • Thrombozyten ≥ 100 K/mm3
  • Hämoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
  • Gesamtbilirubin im Serum: ≤ 1,5 x ULN
  • ALT und AST ≤ 2,5 x ULN
  • Serum-Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 30 ml/min unter Verwendung der modifizierten Cockcroft-Gault-Gleichung
• Probanden, die eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben, die gemäß den lokalen Richtlinien eingeholt wurde

Einschlusskriterien (nur Phase 1):

Zusätzlich zu den Einschlusskriterien, die für alle oben genannten Patienten erforderlich sind, sind auch die folgenden Einschlusskriterien für Patienten erforderlich, die sich für Phase 1 der Studie anmelden.

• Krankheit, die nicht auf BCG anspricht, definiert durch eines der folgenden:

• Anhaltendes oder rezidivierendes CIS mit oder ohne gleichzeitigem Vorhandensein von Ta- oder T1-Tumoren innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss einer adäquaten BCG-Therapie
• Wiederkehrende hochgradige Ta- oder T1-Tumoren innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer adäquaten BCG-Therapie. HINWEIS: In Anbetracht der Tatsache, dass Verfahrensplanungsfaktoren, die außerhalb der Kontrolle des Patienten oder des behandelnden Arztes liegen, zu unbeabsichtigten Verzögerungen bei der Krankheitsbeurteilung führen können, werden Patienten mit reinen papillären Tumoren (Ta oder T1) ohne Komponenten von CIS mit Rezidiv innerhalb von 9 Monaten dokumentiert Abschluss einer adäquaten BCG-Therapie, die alle anderen Eignungskriterien erfüllen, können nach Rücksprache mit dem Studienleiter für die Aufnahme in Betracht gezogen werden.
• Anhaltende hochgradige T1-Tumoren bei der ersten Krankheitsbeurteilung (z. 3-monatige Auswertung nach der Behandlung) nach einem adäquaten BCG-Einführungskurs
• Prostata-Urethra-Beteiligung von NMIBC

• Eine angemessene BCG-Therapie ist definiert als mindestens eine der folgenden:

  • Mindestens 5 von 6 Dosen einer anfänglichen BCG-Induktionskur plus mindestens 2 von 3 Dosen einer Erhaltungstherapie
  • Mindestens 5 von 6 Dosen einer anfänglichen BCG-Induktionskur plus mindestens 2 von 6 Dosen einer zweiten Induktionskur. HINWEIS: Patienten mit gleichzeitigen nicht-muskelinvasiven Tumoren (CIS, Ta, T1) in der prostatischen Harnröhre und/oder gleichzeitigen nicht-invasiven Tumoren (CIS, Ta) in den oberen Harnwegen (Harnleiter, Nierenbecken) dürfen sich anmelden Phase 1 der Studie. Patienten mit gleichzeitig bestehenden T1-Tumoren in den oberen Harnwegen (Harnleiter, Nierenbecken) sind nicht berechtigt, an Phase 1 der Studie teilzunehmen. Patienten, die zu irgendeinem Zeitpunkt in ihrer Behandlungshistorie die Kriterien für ein Nichtansprechen auf BCG erfüllt haben, dürfen sich für Phase 1 der Studie anmelden, unabhängig vom Zeitrahmen zwischen ihrer letzten BCG-Behandlungsverabreichung und den Daten der Studienregistrierung.

Einschlusskriterien (nur Phase 2):

Zusätzlich zu den Einschlusskriterien, die für alle oben genannten Patienten erforderlich sind, sind auch die folgenden Einschlusskriterien für Patienten erforderlich, die sich für Phase 2 der Studie anmelden.

• Hochrisiko-NMIBC, definiert gemäß modifizierten EORTC-Risikokriterien, zusammengefasst wie folgt: HINWEIS: Tumoren mit mittlerem und niedrigem Risiko, wie unten definiert, sind nicht geeignet.

  • Tumoren mit niedrigem Risiko: Initialer oder rezidivierender Tumor > 12 Monate nach Resektion mit allen folgenden:

    • Einsamer Tumor
    • Minderwertig
    • < 3cm
    • Kein GUS

  • Tumore mit mittlerem Risiko

    --- Alle Tumoren, die nicht in den beiden angrenzenden Kategorien definiert sind (zwischen der Kategorie mit niedrigem und hohem Risiko)

  • Tumore mit hohem Risiko. Eines der folgenden:

    • T1-Tumor
    • Hochgradigen
    • GUS
    • Multiple und rezidivierende und große (> 3 cm) Ta-low-grade-Tumoren (alle Bedingungen müssen für diesen Punkt bei Ta-low-grade-Tumoren erfüllt sein)

• BCG-nicht ansprechender, BCG-rezidivierender, BCG-persistenter oder Hochrisiko-BCG-naiver NMIBC, definiert wie folgt:

  • NMIBC, das nicht auf BCG reagiert, wird durch eines der folgenden definiert:

    • Anhaltendes oder rezidivierendes CIS mit oder ohne gleichzeitigem Vorhandensein von Ta- oder T1-Tumoren innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss einer adäquaten BCG-Therapie
    • Wiederkehrende hochgradige Ta- oder T1-Tumoren innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer adäquaten BCG-Therapie. HINWEIS: In Anbetracht der Tatsache, dass Verfahrensplanungsfaktoren, die außerhalb der Kontrolle des Patienten oder des behandelnden Arztes liegen, zu unbeabsichtigten Verzögerungen bei der Krankheitsbeurteilung führen können, werden Patienten mit reinen hochgradigen papillären Tumoren (Ta oder T1) ohne CIS-Komponenten mit darin dokumentiertem Rezidiv behandelt 9 Monate nach Abschluss einer adäquaten BCG-Therapie, die alle anderen Eignungskriterien erfüllen, können nach Rücksprache mit dem Studienleiter für die Aufnahme in Betracht gezogen werden.
    • Anhaltende hochgradige T1-Tumoren bei der ersten Krankheitsbeurteilung (z. 3-Monats-Beurteilung nach der Behandlung) nach einem adäquaten BCG-Einführungskurs
    • Prostata-Urethra-Beteiligung von NMIBC

  • Eine angemessene BCG-Therapie ist definiert als mindestens eine der folgenden:

    • Mindestens 5 von 6 Dosen einer anfänglichen BCG-Induktionskur plus mindestens 2 von 3 Dosen einer Erhaltungstherapie
    • Mindestens 5 von 6 Dosen einer anfänglichen BCG-Induktionskur plus mindestens 2 von 6 Dosen einer zweiten Induktionskur
  • BCG-rezidivierendes NMIBC ist definiert als rezidivierendes Hochrisiko-NMIBC nach Erreichen eines vollständigen Ansprechens auf die BCG-Induktionstherapie, das keines der im Protokoll beschriebenen Kriterien für ein Nichtansprechen auf BCG erfüllt.
  • BCG-persistierendes NMIBC ist definiert als persistierendes Hochrisiko-NMIBC bei der ersten Krankheitsbeurteilung nach der initialen BCG-Induktionstherapie (ohne dazwischenliegendes Erreichen eines vollständigen Ansprechens), für das eine zweite BCG-Induktionstherapie als Behandlungsstandard gilt (z. CIS oder hochgradige Ta-Tumoren), die keines der im Protokoll beschriebenen BCG-Nicht-Response-Kriterien erfüllen.
  • BCG-naives Hochrisiko-NMIBC ist definiert als Hochrisiko-NMIBC bei einem Patienten, der noch nie eine intravesikale BCG-Therapie erhalten hat. HINWEIS: Patienten, die intervenierende oder zusätzliche nicht-BCG-basierte intravesikale Therapien erhalten haben (z. Chemotherapie, Nicht-BCG-Prüfsubstanzen) sind förderfähig, vorausgesetzt, sie erfüllen zu jedem Zeitpunkt ihrer Behandlungsgeschichte mindestens eine der oben genannten Definitionen von BCG-nicht ansprechend, BCG-rezidivierend, BCG-anhaltend oder Hochrisiko-BCG-naiv.

Primäre Ausschlusskriterien:

Ausschlusskriterien (alle Patienten):

• Patienten mit muskelinvasiven (d. h. T2, T3, T4) lokal fortgeschrittenes, nicht resezierbares oder metastasiertes Urothelkarzinom, beurteilt anhand von Röntgenaufnahmen zu Studienbeginn, die innerhalb von 60 Tagen vor Studienregistrierung erstellt wurden. Die erforderliche Röntgenbildgebung umfasst:

  • Bauch/Becken – CT-Scan
  • Brust - Bruströntgen oder CT-Scan
• Probanden mit einer anderen aktiven zweiten Malignität als Nicht-Melanom-Hautkrebs und biochemischem rezidiviertem Prostatakrebs. Patienten, die alle erforderlichen Therapien abgeschlossen haben und bei denen ein Rückfallrisiko von weniger als 30 % angenommen wird, gelten nicht als Patienten mit einer aktiven zweiten Malignität und kommen für die Aufnahme in die Studie in Frage.
• Probanden, die die letzte Verabreichung einer Krebstherapie einschließlich Chemotherapie, Immuntherapie und monoklonalen Antikörpern ≤ 4 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments erhalten haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben.

• Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥ 2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten

  • Patienten mit einer Neuropathie Grad ≥ 2 werden nach Rücksprache mit dem Prüfarzt des Sponsors von Fall zu Fall beurteilt.
  • Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Prüfarzt des Sponsors aufgenommen werden.
• Probanden, die eine vorherige Therapie mit PD-1-, PD-L1- oder CTLA-4-gerichteten Mitteln erhalten haben.
• Probanden, die zuvor eine Bestrahlung der Prostata oder des Beckens hatten. HINWEIS: Der Ausschluss von Patienten, die zuvor eine Bestrahlung der Prostata oder des Beckens hatten, gilt sowohl für Phase 1 als auch Phase 2 der Studie nur innerhalb von strahlungshaltigen Studienregimen. Patienten mit Prostata- oder Beckenbestrahlung in der Vorgeschichte, die alle anderen Eignungskriterien erfüllen, können nach Rücksprache mit dem Studienleiter für die Phase-1- und Phase-2-Einschreibung in Studienregime ohne Bestrahlung in Betracht gezogen werden.
• Patienten, die sich einer größeren Operation unterzogen haben (z. intrathorakal, intraabdominell oder intrapelvin), offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung ≤ 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation, oder Probanden, die kleinere Eingriffe hatten (d. h. TURBT), perkutane Biopsien oder Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts ≤ 1 Woche vor Beginn der Studienmedikation, oder die sich von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs oder einer solchen Verletzung nicht erholt haben

• Probanden mit einer der folgenden gleichzeitigen schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten:

  • Klinisch signifikante Herzerkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

    • Vorgeschichte oder Vorhandensein von schweren unkontrollierten ventrikulären Arrhythmien
    • Klinisch signifikante Ruhebradykardie
    • Eines der folgenden innerhalb von 3 Monaten vor Beginn des Studienmedikaments: Myokardinfarkt (MI), schwere/instabile Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation (CABG), dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF), zerebrovaskulärer Unfall (CVA), transiente ischämische Attacke (TIA ), Lungenembolie (PE)
    • Unkontrollierte Hypertonie, definiert durch einen SBP ≥ 160 mm Hg und/oder einen DBP ≥ 100 mm Hg, mit oder ohne blutdrucksenkende Medikation(en)
  • Zirrhose

  • Aktive Infektion (umfasst chronisch aktive und chronisch persistierende)

    • Tuberkulose
    • Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HbsAg). Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [Anti-HBc] und Fehlen von HbsAg) sind teilnahmeberechtigt
    • Hepatitis C. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
    • Bekannte Diagnose einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV/positive HIV-1/2-Antikörper) (HIV-Tests sind nicht obligatorisch)

  • Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Colitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
    • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
    • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
    • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
    • Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
  • Andere gleichzeitig auftretende schwere und/oder unkontrollierte Begleiterkrankungen (z. aktive oder unkontrollierte Infektion, unkontrollierter Diabetes), die zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten

• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
  • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent
  • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)
  • Die Verwendung von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) zur Behandlung von Osteoarthritis und von Harnsäuresynthesehemmern zur Behandlung von Gicht sind erlaubt. Bei Fragen wenden Sie sich bitte an den Sponsor-Ermittler.
• Schwangere oder stillende Frauen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen ≤ 14 Tage vor Beginn der Studienmedikation einen negativen Serumtest aufweisen.
• Frauen im gebärfähigen Alter, die biologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, und die keine Verhütung anwenden, wie im Protokoll beschrieben.
• Fruchtbare Männer, die nicht bereit sind, Verhütungsmittel zu verwenden, wie im Protokoll angegeben.
• Subjekte, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können
• Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis. HINWEIS: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie Studienmedikamente erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.

Ausschlusskriterien (nur Phase 1) In Phase 1 der Studie gibt es neben den oben beschriebenen für alle Patienten keine weiteren Ausschlusskriterien.

Ausschlusskriterien (nur Phase 2) Zusätzlich zu den oben beschriebenen Ausschlusskriterien für alle Patienten gelten die folgenden Ausschlusskriterien für Patienten, die in Phase 2 der Studie aufgenommen werden.

• Probanden mit gleichzeitigem oberen Harntrakt (d. h. Harnleiter, Nierenbecken) hochgradiges Urothelkarzinom. HINWEIS: Probanden mit gleichzeitigem niedriggradigem nicht-invasivem (Ta) Urothelkarzinom der oberen Harnwege sind geeignet. In ähnlicher Weise können Patienten mit einem hochgradigen Urothelkarzinom der oberen Harnwege in der Vorgeschichte, das definitiv mit mindestens einer Krankheitsbewertung nach der Behandlung behandelt wurde (d. h. Zytologie, Biopsie, Bildgebung), die keine Hinweise auf eine Resterkrankung aufweisen, sind förderfähig.