Inmunoterapia moderna en el carcinoma urotelial de vejiga sin invasión muscular que no responde a BCG, con recidivas de BCG y de alto riesgo sin tratamiento previo con BCG (ADAPT-BLADDER)

Criterios de inclusión (todos los pacientes):

El sujeto debe cumplir con todos los siguientes criterios aplicables para participar en este estudio:

• Carcinoma urotelial de vejiga no invasivo del músculo confirmado histológicamente (estadio Ta, T1 o Tis) en TURBT obtenido dentro de los 60 días posteriores al registro. NOTA: Se permiten histologías mixtas, siempre que esté presente un componente de carcinoma urotelial. Pacientes con carcinoma urotelial de vejiga no invasivo del músculo histológicamente confirmado (etapa Ta, T1 o Tis) en TURBT previa que se someten a una nueva resección de la base del tumor para confirmar el diagnóstico y/o excluir la presencia de enfermedad invasiva del músculo ( T2 o superior) que no tengan un tumor apreciable en la TURBT de nueva resección son elegibles para inscribirse siempre que su nueva resección se haya obtenido dentro de los 60 días posteriores al registro y cumplan con todos los demás criterios de elegibilidad.
• Estado funcional ECOG (OMS) 0 o 1
• Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento

• Función hematológica, hepática y renal adecuada definida por los siguientes parámetros de laboratorio:

  • Recuento de glóbulos blancos (WBC) > 3,0 K/mm3
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 K/mm3
  • Plaquetas ≥ 100 K/mm3
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
  • Bilirrubina sérica total: ≤ 1,5 x LSN
  • ALT y AST ≤ 2,5 x LSN
  • Aclaramiento de creatinina sérica (CrCl) ≥ 30 ml/min usando la ecuación modificada de Cockcroft-Gault
• Sujetos que dan un consentimiento informado por escrito obtenido de acuerdo con las pautas locales

Criterios de inclusión (solo fase 1):

Además de los criterios de inclusión requeridos para todos los pacientes mencionados anteriormente, también se requieren los siguientes criterios de inclusión para los pacientes que se inscriban en la Fase 1 del estudio.

• Enfermedad que no responde a BCG definida por cualquiera de los siguientes:

• CIS persistente o recurrente con o sin la presencia de tumores Ta o T1 concurrentes dentro de los 12 meses posteriores a la finalización de la terapia adecuada con BCG
• Tumores Ta o T1 de alto grado recurrentes dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia adecuada con BCG. NOTA: En reconocimiento del hecho de que los factores de programación del procedimiento más allá del control del paciente o del médico tratante pueden causar retrasos no deseados en las evaluaciones de la enfermedad, los pacientes con tumores papilares puros (Ta o T1) sin componentes de CIS con recurrencia documentada dentro de los 9 meses de la finalización de la terapia BCG adecuada que cumpla con todos los demás criterios de elegibilidad se puede considerar para la inscripción después de consultar con el presidente del estudio.
• Tumores persistentes T1 de alto grado en la primera evaluación de la enfermedad (p. evaluación posterior al tratamiento de 3 meses) después de un curso de inducción de BCG adecuado
• Compromiso de la uretra prostática de NMIBC

• La terapia adecuada con BCG se define como al menos uno de los siguientes:

  • Al menos 5 de 6 dosis de un curso inicial de BCG de inducción más al menos 2 de 3 dosis de terapia de mantenimiento
  • Al menos 5 de 6 dosis de un ciclo de inducción inicial de BCG más al menos 2 de 6 dosis de un segundo ciclo de inducción. NOTA: Los pacientes con tumores concurrentes no invasivos del músculo (CIS, Ta, T1) en la uretra prostática y/o tumores concurrentes no invasivos (CIS, Ta) en las vías urinarias superiores (uréter, pelvis renal) pueden inscribirse en Fase 1 del estudio. Los pacientes con tumores T1 concurrentes en las vías urinarias superiores (uréter, pelvis renal) no son elegibles para inscribirse en la Fase 1 del estudio. Los pacientes que cumplieron con los criterios de no respuesta a BCG en cualquier momento de su historial de tratamiento pueden inscribirse en la Fase 1 del estudio, independientemente del período de tiempo entre la administración más reciente del tratamiento con BCG y las fechas de registro del estudio.

Criterios de inclusión (solo fase 2):

Además de los criterios de inclusión requeridos para todos los pacientes mencionados anteriormente, también se requieren los siguientes criterios de inclusión para los pacientes que se inscriban en la Fase 2 del estudio.

• CVNMI de alto riesgo definido de acuerdo con los criterios de riesgo modificados de la EORTC que se resumen a continuación: NOTA: Los tumores de riesgo intermedio y bajo, tal como se definen a continuación, no son elegibles.

  • Tumores de bajo riesgo: tumor inicial o recurrente > 12 meses después de la resección con todo lo siguiente:

    • Tumor solitario
    • Grado bajo
    • < 3cm
    • Sin CEI

  • Tumores de riesgo intermedio

    --- Todos los tumores no definidos en las dos categorías adyacentes (entre la categoría de bajo y alto riesgo)

  • Tumores de alto riesgo. Cualquiera de los siguientes:

    • Tumores T1
    • Alto grado
    • CEI
    • Tumores múltiples, recurrentes y grandes (> 3 cm) Ta de bajo grado (se deben cumplir todas las condiciones para este punto en tumores Ta de bajo grado)

• TVNMI sin respuesta a BCG, con recaídas de BCG, persistente con BCG o sin tratamiento previo con BCG de alto riesgo definido de la siguiente manera:

  • El TVNMI que no responde a BCG se define por cualquiera de los siguientes:

    • CIS persistente o recurrente con o sin la presencia de tumores Ta o T1 concurrentes dentro de los 12 meses posteriores a la finalización de la terapia adecuada con BCG
    • Tumores Ta o T1 de alto grado recurrentes dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia adecuada con BCG. NOTA: En reconocimiento del hecho de que los factores de programación del procedimiento más allá del control del paciente o del médico tratante pueden causar retrasos no deseados en las evaluaciones de la enfermedad, los pacientes con tumores papilares puros de alto grado (Ta o T1) sin componentes de CIS con recurrencia documentada dentro de 9 meses después de completar una terapia adecuada con BCG que cumplan con todos los demás criterios de elegibilidad se pueden considerar para la inscripción después de consultar con el presidente del estudio.
    • Tumores persistentes T1 de alto grado en la primera evaluación de la enfermedad (p. evaluación posterior al tratamiento de 3 meses) después de un curso de inducción de BCG adecuado
    • Compromiso de la uretra prostática de NMIBC

  • La terapia adecuada con BCG se define como al menos uno de los siguientes:

    • Al menos 5 de 6 dosis de un curso inicial de BCG de inducción más al menos 2 de 3 dosis de terapia de mantenimiento
    • Al menos 5 de 6 dosis de un ciclo de inducción inicial con BCG más al menos 2 de 6 dosis de un segundo ciclo de inducción
  • El TVNMI recurrente con BCG se define como un TVNMI recurrente de alto riesgo después de lograr una respuesta completa a la terapia de inducción con BCG que no cumple ninguno de los criterios de ausencia de respuesta a BCG descritos en el protocolo.
  • El TVNMI persistente con BCG se define como un TVNMI persistente de alto riesgo en la primera evaluación de la enfermedad después de la terapia de inducción inicial con BCG (sin lograr una respuesta completa intermedia) para el cual un segundo curso de terapia de inducción con BCG se considera un tratamiento estándar (p. CIS o tumores Ta de alto grado) que no cumplen ninguno de los criterios de no respuesta a BCG descritos en el protocolo.
  • El CVNMI sin BCG de alto riesgo se define como un CVNMI de alto riesgo en un paciente que nunca ha recibido tratamiento con BCG intravesical. NOTA: Los pacientes que han recibido terapias intravesicales intermedias o adicionales no basadas en BCG (p. quimioterapia, agentes en investigación que no sean BCG) son elegibles siempre que cumplan con al menos una de las definiciones anteriores de no respuesta a BCG, BCG recurrente, BCG persistente o alto riesgo de BCG sin tratamiento previo en cualquier momento de su historial de tratamiento.

Criterios de exclusión primarios:

Criterios de exclusión (todos los pacientes):

• Sujetos con músculo invasivo (es decir, T2, T3, T4) carcinoma urotelial no resecable o metastásico localmente avanzado según la evaluación de imágenes radiográficas de referencia obtenidas dentro de los 60 días anteriores al registro del estudio. Las imágenes radiográficas requeridas incluyen:

  • Abdomen/pelvis - Tomografía computarizada
  • Tórax: radiografía de tórax o tomografía computarizada
• Sujetos con otra segunda neoplasia maligna activa que no sean cánceres de piel no melanoma y cáncer de próstata en recaída bioquímica. Los sujetos que completaron toda la terapia necesaria y se considera que tienen menos del 30 % de riesgo de recaída no se considera que tengan una segunda neoplasia maligna activa y son elegibles para la inscripción.
• Sujetos que hayan recibido la última administración de una terapia contra el cáncer que incluya quimioterapia, inmunoterapia y anticuerpos monoclonales ≤ 4 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio, o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia.

• Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥ 2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión

  • Los pacientes con neuropatía de Grado ≥ 2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el patrocinador-investigador.
  • Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se agraven con el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de consultar con el patrocinador-investigador.
• Sujetos que han recibido terapia previa con agentes dirigidos por PD-1, PD-L1 o CTLA-4.
• Sujetos que hayan recibido radiación previa en la próstata o la pelvis. NOTA: La exclusión de pacientes que hayan recibido radiación previa en la próstata o la pelvis se aplica a las fases 1 y 2 del ensayo solo dentro de los regímenes de estudio que contienen radiación. Los pacientes con antecedentes de radiación prostática o pélvica que cumplan con todos los demás criterios de elegibilidad pueden ser considerados para la inscripción de fase 1 y fase 2 en regímenes de estudio que no contienen radiación después de consultar con el presidente del estudio.
• Sujetos que se han sometido a una cirugía mayor (p. intratorácica, intraabdominal o intrapélvica), biopsia abierta o lesión traumática significativa ≤ 4 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio, o sujetos que se hayan sometido a procedimientos menores (es decir, TURBT), biopsias percutáneas o colocación de un dispositivo de acceso vascular ≤ 1 semana antes de comenzar el fármaco del estudio, o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento o lesión

• Sujetos con cualquiera de las siguientes condiciones médicas graves y/o no controladas concurrentes que podrían comprometer la participación en el estudio:

  • Enfermedades cardiacas clínicamente significativas, incluyendo cualquiera de las siguientes:

    • Antecedentes o presencia de arritmias ventriculares graves no controladas
    • Bradicardia en reposo clínicamente significativa
    • Cualquiera de los siguientes dentro de los 3 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio: infarto de miocardio (IM), angina grave/inestable, injerto de derivación de la arteria coronaria (CABG), insuficiencia cardíaca congestiva (CHF), accidente cerebrovascular (CVA), ataque isquémico transitorio (TIA) ), embolismo pulmonar (EP)
    • Hipertensión no controlada definida por una PAS ≥ 160 mm Hg y/o PAD ≥ 100 mm Hg, con o sin medicamentos antihipertensivos
  • Cirrosis

  • Infección activa (incluye crónica activa y crónica persistente)

    • Tuberculosis
    • Hepatitis B (antígeno de superficie del VHB positivo conocido (HbsAg). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HbsAg) son elegibles
    • Hepatitis C. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
    • Diagnóstico conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH/anticuerpos VIH 1/2 positivos) (la prueba del VIH no es obligatoria)

  • Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

    • Pacientes con vitíligo o alopecia
    • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
    • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
    • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
    • Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
  • Otras condiciones médicas concomitantes graves y/o no controladas concurrentes (p. infección activa o no controlada, diabetes no controlada) que podría causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo

• Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
  • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente
  • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
  • Se permite el uso de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) para el tratamiento de la osteoartritis y los inhibidores de la síntesis de ácido úrico para el tratamiento de la gota. Si tiene preguntas, consulte al patrocinador-investigador.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de suero negativa ≤ 14 días antes de comenzar con el fármaco del estudio.
• Mujeres en edad fértil, que son biológicamente capaces de concebir y que no emplean métodos anticonceptivos como se describe en el protocolo.
• Varones fértiles que no deseen usar métodos anticonceptivos, según lo establecido en el protocolo.
• Sujetos que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo
• Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis de IP. NOTA: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben los medicamentos del estudio y hasta 30 días después de la última dosis del medicamento del estudio.
• Alergia o hipersensibilidad conocidas a cualquiera de los fármacos del estudio o a cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.

Criterios de exclusión (solo fase 1) En la fase 1 del estudio, no hay criterios de exclusión adicionales más allá de los descritos anteriormente para todos los pacientes.

Criterios de exclusión (solo fase 2) Además de los criterios de exclusión descritos anteriormente para todos los pacientes, los siguientes criterios de exclusión se aplican a los pacientes que se inscriben en la fase 2 del estudio.

• Sujetos con tracto urinario superior concurrente (es decir, uréter, pelvis renal) carcinoma urotelial de alto grado. NOTA: Los sujetos con carcinoma urotelial del tracto urinario superior no invasivo (Ta) de bajo grado concurrente son elegibles. De manera similar, los pacientes con antecedentes de carcinoma urotelial del tracto superior de alto grado que se haya tratado definitivamente con al menos una evaluación de la enfermedad posterior al tratamiento (es decir, citología, biopsia, imaginología) que no demuestre evidencia de enfermedad residual son elegibles.