Moderní imunoterapie u BCG nereagujícího, BCG recidivujícího a vysoce rizikového BCG naivního nesvalového neinvazivního uroteliálního karcinomu močového měchýře (ADAPT-BLADDER)

Kritéria pro zařazení (všichni pacienti):

Subjekt musí splňovat všechna následující platná kritéria, aby se mohl zúčastnit této studie:

• Histologicky potvrzený nesvalový invazivní uroteliální karcinom močového měchýře (stadium Ta, T1 nebo Tis) na TURBT získaný do 60 dnů od registrace. POZNÁMKA: Smíšené histologie jsou povoleny za předpokladu, že je přítomna složka uroteliálního karcinomu. Pacienti s histologicky potvrzeným nesvalovým neinvazivním uroteliálním karcinomem močového měchýře (stadium Ta, T1 nebo Tis) v předchozí TURBT, kteří podstoupí resekci nádorové báze k potvrzení diagnózy a/nebo vyloučení přítomnosti svalově invazivního onemocnění ( T2 nebo vyšší), kteří nemají znatelný nádor v resekci TURBT, jsou způsobilí k zařazení za předpokladu, že jejich resekce byla provedena do 60 dnů od registrace a splňují všechna ostatní kritéria způsobilosti.
• Stav výkonnosti podle ECOG (WHO) 0 nebo 1
• Věk ≥ 18 let v době udělení souhlasu

• Přiměřená hematologická, jaterní a renální funkce definovaná následujícími laboratorními parametry:

  • Počet bílých krvinek (WBC) > 3,0 K/mm3
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 K/mm3
  • Krevní destičky ≥ 100 K/mm3
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
  • Celkový bilirubin v séru: ≤ 1,5 x ULN
  • ALT a AST ≤ 2,5 x ULN
  • Clearance kreatininu v séru (CrCl) ≥ 30 ml/min za použití upravené Cockcroft-Gaultovy rovnice
• Subjekty, které dají písemný informovaný souhlas, získané podle místních směrnic

Kritéria zahrnutí (pouze fáze 1):

Kromě zařazovacích kritérií požadovaných od všech výše uvedených pacientů jsou po pacientech zařazených do fáze 1 studie vyžadována také následující zařazovací kritéria.

• Onemocnění nereagující na BCG definované kterýmkoli z následujících:

• Přetrvávající nebo recidivující CIS s přítomností nebo bez přítomnosti souběžných nádorů Ta nebo T1 do 12 měsíců po dokončení adekvátní BCG terapie
• Recidivující tumory vysokého stupně Ta nebo T1 do 6 měsíců po dokončení adekvátní BCG terapie. POZNÁMKA: Vzhledem ke skutečnosti, že faktory naplánování procedur, které jsou mimo kontrolu pacienta nebo ošetřujícího lékaře, mohou způsobit nezamýšlené zpoždění ve vyhodnocení onemocnění, pacienti s čistými papilárními nádory (Ta nebo T1) bez složek CIS s recidivou dokumentovanou do 9 měsíců od absolvování adekvátní BCG terapie, kteří splňují všechna ostatní kritéria způsobilosti, lze zvážit pro zařazení po konzultaci s vedoucím studie.
• Perzistentní T1 tumory vysokého stupně při prvním hodnocení onemocnění (např. 3měsíční vyhodnocení po léčbě) po adekvátním indukčním kurzu BCG
• Postižení prostatické uretry NMIBC

• Adekvátní BCG terapie je definována jako alespoň jedna z následujících:

  • Alespoň 5 ze 6 dávek úvodního indukčního cyklu BCG plus alespoň 2 ze 3 dávek udržovací terapie
  • Alespoň 5 ze 6 dávek úvodního indukčního cyklu BCG plus alespoň 2 ze 6 dávek druhého indukčního cyklu. POZNÁMKA: Pacienti se souběžnými neinvazivními nádory (CIS, Ta, T1) v prostatické uretře a/nebo souběžnými neinvazivními nádory (CIS, Ta) v horních močových cestách (močovod, ledvinná pánvička) se mohou zapsat do 1. fáze studie. Pacienti se souběžnými T1 tumory v horních močových cestách (močovod, ledvinná pánvička) nejsou způsobilí k zařazení do 1. fáze studie. Pacienti, kteří splnili kritéria nereagující na BCG v kterémkoli časovém bodě své léčebné historie, se mohou zapsat do fáze 1 studie bez ohledu na časový rámec mezi jejich posledním podáním BCG léčby a datem registrace studie.

Kritéria zahrnutí (pouze fáze 2):

Kromě zařazovacích kritérií požadovaných od všech výše uvedených pacientů jsou po pacientech zařazených do fáze 2 studie vyžadována také následující zařazovací kritéria.

• Vysoce rizikové NMIBC definované podle modifikovaných kritérií rizika EORTC shrnutých následovně: POZNÁMKA: Nádory se středním a nízkým rizikem, jak jsou definovány níže, nejsou způsobilé.

  • Nádory s nízkým rizikem: Počáteční nebo recidivující nádor > 12 měsíců po resekci se všemi následujícími:

    • Solitární nádor
    • Nízká známka
    • < 3 cm
    • Žádné CIS

  • Nádory se středním rizikem

    --- Všechny nádory, které nejsou definovány ve dvou sousedních kategoriích (mezi kategorií nízkého a vysokého rizika)

  • Vysoce rizikové nádory. Kterákoli z následujících možností:

    • T1 nádor
    • Vysoce kvalitní
    • CIS
    • Mnohočetné a recidivující a velké (> 3 cm) nádory nízkého stupně Ta (pro tento bod musí být splněny všechny podmínky pro nádory nízkého stupně Ta)

• BCG-nereagující, BCG-relapsující, BCG-perzistentní nebo vysoce rizikový BCG-naivní NMIBC definovaný následovně:

  • NMIBC nereagující na BCG je definován kterýmkoli z následujících:

    • Přetrvávající nebo recidivující CIS s přítomností nebo bez přítomnosti souběžných nádorů Ta nebo T1 do 12 měsíců po dokončení adekvátní BCG terapie
    • Recidivující tumory vysokého stupně Ta nebo T1 do 6 měsíců po dokončení adekvátní BCG terapie. POZNÁMKA: Vzhledem ke skutečnosti, že faktory naplánování procedur, které jsou mimo kontrolu pacienta nebo ošetřujícího lékaře, mohou způsobit nezamýšlené zpoždění ve vyhodnocení onemocnění, pacienti s čistými papilárními tumory vysokého stupně (Ta nebo T1) bez složek CIS s recidivou dokumentovanou v rámci 9 měsíců po dokončení adekvátní BCG terapie, kteří splňují všechna ostatní kritéria způsobilosti, lze zvážit pro zařazení po konzultaci s vedoucím studie.
    • Perzistentní T1 tumory vysokého stupně při prvním hodnocení onemocnění (např. hodnocení po 3 měsících po léčbě) po adekvátním indukčním kurzu BCG
    • Postižení prostatické uretry NMIBC

  • Adekvátní BCG terapie je definována jako alespoň jedna z následujících:

    • Alespoň 5 ze 6 dávek úvodního indukčního cyklu BCG plus alespoň 2 ze 3 dávek udržovací terapie
    • Alespoň 5 ze 6 dávek úvodního indukčního cyklu BCG plus alespoň 2 ze 6 dávek druhého indukčního cyklu
  • BCG-relaps NMIBC je definován jako recidivující vysoce rizikový NMIBC po dosažení kompletní odpovědi na BCG indukční terapii, která nesplňuje žádné z BCG-neresponzivních kritérií uvedených v protokolu.
  • BCG-perzistentní NMIBC je definován jako perzistentní vysoce rizikový NMIBC při prvním vyhodnocení onemocnění po úvodní BCG indukční terapii (bez intervenujícího dosažení kompletní odpovědi), pro kterou je druhý cyklus BCG indukční terapie považován za standard péče (např. CIS nebo nádory Ta vysokého stupně), které nesplňují žádné z kritérií nereagujících na BCG uvedených v protokolu.
  • Vysoce rizikový BCG-naivní NMIBC je definován jako vysoce rizikový NMIBC u pacienta, který nikdy nedostal intravezikální BCG terapii. POZNÁMKA: Pacienti, kteří podstoupili intervenující nebo další intravezikální terapie nezaložené na BCG (např. chemoterapie, jiné než BCG zkoumané látky) jsou způsobilé za předpokladu, že splňují alespoň jednu z výše uvedených definic BCG-nereagující, BCG-relapsující, BCG-perzistentní nebo vysoce rizikové BCG-naivní definice v kterémkoli časovém bodě jejich historie léčby.

Primární kritéria vyloučení:

Kritéria vyloučení (všichni pacienti):

• Subjekty se svalově invazivními (tj. T2, T3, T4) lokálně pokročilý neresekovatelný nebo metastatický uroteliální karcinom, jak bylo hodnoceno na základním radiografickém zobrazení získaném během 60 dnů před registrací studie. Požadované radiografické zobrazení zahrnuje:

  • Břicho/pánev - CT vyšetření
  • Hrudník - rentgen hrudníku nebo CT vyšetření
• Subjekty s dalším aktivním druhým maligním onemocněním jiným než nemelanomové rakoviny kůže a biochemicky recidivující rakovina prostaty. Subjekty, které dokončily veškerou nezbytnou terapii a jsou považovány za osoby s méně než 30% rizikem relapsu, nejsou považovány za pacienty s aktivním druhým maligním onemocněním a jsou způsobilé pro zařazení.
• Subjekty, které dostaly poslední podání protirakovinné terapie včetně chemoterapie, imunoterapie a monoklonálních protilátek ≤ 4 týdny před zahájením studovaného léku, nebo kteří se neuzdravili z vedlejších účinků takové terapie.

• Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupně ≥ 2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení

  • Pacienti s neuropatií stupně ≥ 2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se sponzorem-zkoušejícím.
  • Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se při léčbě durvalumabem exacerbovali, mohou být zařazeni pouze po konzultaci se sponzorem-zkoušejícím.
• Subjekty, které dostaly předchozí terapii s PD-1, PD-L1 nebo CTLA-4 směrovanými činidly.
• Subjekty, které předtím podstoupily jakékoli ozařování prostaty nebo pánve. POZNÁMKA: Vyloučení pacientů, kteří dříve podstoupili jakékoli ozařování prostaty nebo pánve, se vztahuje na fázi 1 i 2 studie pouze v rámci studijních režimů obsahujících záření. Pacienti s předchozí anamnézou ozařování prostaty nebo pánve, kteří splňují všechna ostatní kritéria způsobilosti, mohou být po konzultaci s vedoucím studie zvažováni pro zařazení do fáze 1 a fáze 2 do studijních režimů bez ozařování.
• Jedinci, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok (např. intrathorakální, intraabdominální nebo intrapánevní), otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění ≤ 4 týdny před zahájením studovaného léku, nebo subjekty, které podstoupily menší zákroky (tj. TURBT), perkutánní biopsie nebo umístění zařízení pro zavádění do cévy ≤ 1 týden před zahájením studie s lékem, nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takového postupu nebo zranění

• Subjekty s kterýmkoli z následujících souběžných závažných a/nebo nekontrolovaných zdravotních stavů, které by mohly ohrozit účast ve studii:

  • Klinicky významná srdeční onemocnění, včetně některého z následujících:

    • Anamnéza nebo přítomnost závažných nekontrolovaných ventrikulárních arytmií
    • Klinicky významná klidová bradykardie
    • Cokoli z následujícího během 3 měsíců před zahájením studie: infarkt myokardu (MI), těžká/nestabilní angina pectoris, bypass koronární tepny (CABG), městnavé srdeční selhání (CHF), cerebrovaskulární nehoda (CVA), přechodný ischemický záchvat (TIA ), plicní embolie (PE)
    • Nekontrolovaná hypertenze definovaná STK ≥ 160 mm Hg a/nebo DBP ≥ 100 mm Hg, s antihypertenzní medikací nebo bez ní
  • Cirhóza

  • Aktivní infekce (zahrnuje chronicky aktivní a chronicky přetrvávající)

    • Tuberkulóza
    • Hepatitida B (známý pozitivní povrchový antigen HBV (HbsAg). Pacienti s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HbsAg) jsou způsobilí
    • Hepatitida C. Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
    • Známá diagnóza infekce virem lidské imunodeficience (HIV/pozitivní protilátky HIV 1/2) (testování na HIV není povinné)

  • Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

    • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
    • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
    • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
    • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
    • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
  • Jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované souběžné zdravotní stavy (např. aktivní nebo nekontrolovaná infekce, nekontrolovaný diabetes), které by mohly způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozit dodržování protokolu

• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
  • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
  • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)
  • Použití nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) k léčbě osteoartrózy a inhibitorů syntézy kyseliny močové k léčbě dny je povoleno. V případě dotazů se prosím obraťte na sponzora-řešitele.
• Těhotné nebo kojící ženy. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní sérový test ≤ 14 dní před zahájením podávání studovaného léku.
• Ženy ve fertilním věku, které jsou biologicky schopné otěhotnět a nepoužívají antikoncepci, jak je popsáno v protokolu.
• Plodní muži nejsou ochotni používat antikoncepci, jak je uvedeno v protokolu.
• Subjekty neochotné nebo neschopné dodržovat protokol
• Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. POZNÁMKA: Pacienti, pokud jsou zapsáni, by neměli dostávat živou vakcínu, když dostávají studované léky a až 30 dnů po poslední dávce studovaného léčiva.
• Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.

Kritéria vyloučení (pouze fáze 1) Ve fázi 1 studie neexistují žádná další vylučovací kritéria kromě těch, která jsou popsána u všech pacientů výše.

Kritéria vyloučení (pouze fáze 2) Kromě vylučovacích kritérií popsaných pro všechny pacienty výše se na pacienty zařazené do fáze 2 studie vztahují následující vylučovací kritéria.

• Subjekty se souběžným onemocněním horních močových cest (tj. ureter, ledvinová pánvička) uroteliální karcinom vysokého stupně. POZNÁMKA: Subjekty se současným neinvazivním (Ta) uroteliálním karcinomem horních močových cest jsou způsobilé. Podobně pacienti s uroteliálním karcinomem horního traktu vysokého stupně v anamnéze, kteří byli definitivně léčeni alespoň jedním hodnocením onemocnění po léčbě (tj. cytologie, biopsie, zobrazení), které neprokáží žádné známky reziduálního onemocnění, jsou způsobilé.