Immunoterapia moderna nel carcinoma uroteliale non muscolo-invasivo della vescica non responsivo al BCG, recidivante al BCG e ad alto rischio naive al BCG (ADAPT-BLADDER)

Criteri di inclusione (tutti i pazienti):

Il soggetto deve soddisfare tutti i seguenti criteri applicabili per partecipare a questo studio:

• Carcinoma uroteliale non muscolo-invasivo della vescica confermato istologicamente (stadio Ta, T1 o Tis) su TURBT ottenuto entro 60 giorni dalla registrazione. NOTA: sono consentite istologie miste, a condizione che sia presente un componente del carcinoma uroteliale. Pazienti con carcinoma uroteliale non muscolo-invasivo della vescica confermato istologicamente (stadio Ta, T1 o Tis) in precedente TURBT sottoposti a nuova resezione della base tumorale per confermare la diagnosi e/o escludere la presenza di malattia muscolo-invasiva ( T2 o superiore) che non hanno un tumore apprezzabile nella resezione TURBT possono iscriversi a condizione che la loro resezione sia stata ottenuta entro 60 giorni dalla registrazione e che soddisfino tutti gli altri criteri di ammissibilità.
• Performance status ECOG (OMS) 0 o 1
• Età ≥ 18 anni al momento del consenso

• Adeguata funzionalità ematologica, epatica e renale definita dai seguenti parametri di laboratorio:

  • Conta dei globuli bianchi (WBC) > 3,0 K/mm3
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 K/mm3
  • Piastrine ≥ 100 K/mm3
  • Emoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
  • Bilirubina totale sierica: ≤ 1,5 x ULN
  • ALT e AST ≤ 2,5 x ULN
  • Clearance della creatinina sierica (CrCl) ≥ 30 mL/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault modificata
• Soggetti che danno un consenso informato scritto ottenuto secondo le linee guida locali

Criteri di inclusione (solo fase 1):

Oltre ai criteri di inclusione richiesti a tutti i pazienti di cui sopra, i seguenti criteri di inclusione sono richiesti anche ai pazienti che si iscrivono alla Fase 1 dello studio.

• Malattia che non risponde al BCG definita da uno qualsiasi dei seguenti:

• CIS persistente o ricorrente con o senza la presenza di tumori Ta o T1 concomitanti entro 12 mesi dal completamento di un'adeguata terapia con BCG
• Tumori ricorrenti di alto grado Ta o T1 entro 6 mesi dal completamento di un'adeguata terapia con BCG. NOTA: Riconoscendo il fatto che i fattori di programmazione della procedura al di fuori del controllo del paziente o del medico curante possono causare ritardi non intenzionali nelle valutazioni della malattia, i pazienti con tumori papillari puri (Ta o T1) senza componenti di CIS con recidiva documentata entro 9 mesi dalla il completamento di un'adeguata terapia con BCG che soddisfi tutti gli altri criteri di ammissibilità può essere preso in considerazione per l'arruolamento previa consultazione con il presidente dello studio.
• Tumori T1 persistenti di alto grado alla prima valutazione della malattia (ad es. Valutazione post-trattamento a 3 mesi) dopo un adeguato corso di induzione al BCG
• Coinvolgimento dell'uretra prostatica di NMIBC

• Una terapia adeguata con BCG è definita come almeno uno dei seguenti:

  • Almeno 5 dosi su 6 di un corso iniziale di BCG di induzione più almeno 2 dosi su 3 di terapia di mantenimento
  • Almeno 5 dosi su 6 di un corso iniziale di BCG di induzione più almeno 2 dosi su 6 di un secondo ciclo di induzione. NOTA: I pazienti con tumori concomitanti non muscolo-invasivi (CIS, Ta, T1) nell'uretra prostatica e/o tumori concomitanti non-invasivi (CIS, Ta) nelle vie urinarie superiori (uretere, pelvi renale) possono iscriversi allo studio Fase 1 dello studio. I pazienti con tumori T1 concomitanti nelle vie urinarie superiori (uretere, pelvi renale) non sono idonei per l'arruolamento nella Fase 1 dello studio. I pazienti che hanno soddisfatto i criteri di mancata risposta al BCG in qualsiasi momento della loro storia di trattamento possono iscriversi alla Fase 1 dello studio indipendentemente dal periodo di tempo tra la loro più recente somministrazione del trattamento con BCG e le date di registrazione dello studio.

Criteri di inclusione (solo fase 2):

Oltre ai criteri di inclusione richiesti a tutti i pazienti di cui sopra, i seguenti criteri di inclusione sono richiesti anche ai pazienti che si iscrivono alla Fase 2 dello studio.

• NMIBC ad alto rischio definito in base ai criteri di rischio EORTC modificati riassunti come segue: NOTA: i tumori a rischio intermedio e basso come definiti di seguito non sono ammissibili.

  • Tumori a basso rischio: tumore iniziale o ricorrente > 12 mesi dopo la resezione con tutti i seguenti:

    • Tumore solitario
    • Basso rango
    • < 3 cm
    • Nessun CSI

  • Tumori a rischio intermedio

    --- Tutti i tumori non definiti nelle due categorie adiacenti (tra la categoria di basso e alto rischio)

  • Tumori ad alto rischio. Uno dei seguenti:

    • tumore T1
    • Alta qualità
    • CSI
    • Tumori Ta di basso grado multipli e ricorrenti e grandi (> 3 cm) (tutte le condizioni devono essere soddisfatte per questo punto sui tumori di basso grado Ta)

• NMIBC non responsivo al BCG, recidivante al BCG, persistente al BCG o naïve al BCG ad alto rischio definito come segue:

  • L'NMIBC che non risponde al BCG è definito da uno dei seguenti elementi:

    • CIS persistente o ricorrente con o senza la presenza di tumori Ta o T1 concomitanti entro 12 mesi dal completamento di un'adeguata terapia con BCG
    • Tumori ricorrenti di alto grado Ta o T1 entro 6 mesi dal completamento di un'adeguata terapia con BCG. NOTA: Riconoscendo il fatto che i fattori di pianificazione della procedura al di fuori del controllo del paziente o del medico curante possono causare ritardi non intenzionali nelle valutazioni della malattia, i pazienti con tumori papillari puri di alto grado (Ta o T1) senza componenti di CIS con recidiva documentata all'interno 9 mesi dal completamento di un'adeguata terapia con BCG che soddisfano tutti gli altri criteri di ammissibilità possono essere presi in considerazione per l'arruolamento previa consultazione con il presidente dello studio.
    • Tumori T1 persistenti di alto grado alla prima valutazione della malattia (ad es. Valutazione post-trattamento a 3 mesi) dopo un adeguato corso di induzione al BCG
    • Coinvolgimento dell'uretra prostatica di NMIBC

  • Una terapia adeguata con BCG è definita come almeno uno dei seguenti:

    • Almeno 5 dosi su 6 di un corso iniziale di BCG di induzione più almeno 2 dosi su 3 di terapia di mantenimento
    • Almeno 5 dosi su 6 di un ciclo iniziale di BCG di induzione più almeno 2 dosi su 6 di un secondo ciclo di induzione
  • Il NMIBC recidivante con BCG è definito come NMIBC ricorrente ad alto rischio dopo il raggiungimento di una risposta completa alla terapia di induzione con BCG che non soddisfa nessuno dei criteri di mancata risposta al BCG delineati nel protocollo.
  • NMIBC persistente con BCG è definito come NMIBC persistente ad alto rischio alla prima valutazione della malattia dopo la terapia iniziale di induzione con BCG (senza il raggiungimento di una risposta completa) per il quale un secondo ciclo di terapia di induzione con BCG è considerato uno standard di cura (ad es. CIS o tumori Ta di alto grado) che non soddisfano nessuno dei criteri di mancata risposta al BCG delineati nel protocollo.
  • NMIBC ad alto rischio naive al BCG è definito come NMIBC ad alto rischio in un paziente che non ha mai ricevuto terapia con BCG intravescicale. NOTA: i pazienti che hanno ricevuto terapie intravescicali intermedie o aggiuntive non basate su BCG (ad es. chemioterapia, agenti sperimentali non BCG) sono ammissibili a condizione che soddisfino almeno una delle precedenti definizioni BCG-non responsivo, BCG-recidivante, BCG-persistente o BCG-naive ad alto rischio in qualsiasi momento della loro storia di trattamento.

Criteri di esclusione primari:

Criteri di esclusione (tutti i pazienti):

• Soggetti con muscolo-invasivo (es. T2, T3, T4) carcinoma uroteliale localmente avanzato non resecabile o metastatico come valutato su immagini radiografiche al basale ottenute entro 60 giorni prima della registrazione dello studio. L'imaging radiografico richiesto comprende:

  • Addome/Bacino - TAC
  • Torace: radiografia del torace o TAC
• Soggetti con un altro secondo tumore maligno attivo diverso dai tumori cutanei non melanoma e dal carcinoma prostatico biochimico recidivato. I soggetti che hanno completato tutta la terapia necessaria e sono considerati a rischio di recidiva inferiore al 30% non sono considerati avere un secondo tumore maligno attivo e sono idonei per l'arruolamento.
• - Soggetti che hanno ricevuto l'ultima somministrazione di una terapia antitumorale tra cui chemioterapia, immunoterapia e anticorpi monoclonali ≤ 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia.

• Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥ 2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione

  • I pazienti con neuropatia di grado ≥ 2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato lo sponsor-ricercatore.
  • I pazienti con tossicità irreversibile per la quale non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato lo sponsor-ricercatore.
• - Soggetti che hanno ricevuto una precedente terapia con agenti diretti PD-1, PD-L1 o CTLA-4.
• Soggetti che hanno avuto precedenti radiazioni alla prostata o al bacino. NOTA: l'esclusione dei pazienti che hanno ricevuto in precedenza radiazioni alla prostata o al bacino si applica sia alla fase 1 che alla fase 2 dello studio solo all'interno dei regimi di studio contenenti radiazioni. I pazienti con una precedente storia di radiazioni prostatiche o pelviche che soddisfano tutti gli altri criteri di ammissibilità possono essere presi in considerazione per l'arruolamento di fase 1 e fase 2 a regimi di studio non contenenti radiazioni dopo aver consultato il presidente dello studio.
• Soggetti che hanno subito interventi di chirurgia maggiore (ad es. intra-toracica, intra-addominale o intra-pelvica), biopsia aperta o lesione traumatica significativa ≤ 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio, o soggetti che hanno subito procedure minori (ad es. TURBT), biopsie percutanee o posizionamento del dispositivo di accesso vascolare ≤ 1 settimana prima dell'inizio del farmaco in studio, o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale procedura o lesione

• Soggetti con una delle seguenti condizioni mediche concomitanti gravi e/o incontrollate che potrebbero compromettere la partecipazione allo studio:

  • Malattie cardiache clinicamente significative, inclusa una delle seguenti:

    • Anamnesi o presenza di gravi aritmie ventricolari incontrollate
    • Bradicardia a riposo clinicamente significativa
    • Uno qualsiasi dei seguenti entro 3 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio: infarto del miocardio (IM), angina grave/instabile, trapianto di bypass dell'arteria coronaria (CABG), insufficienza cardiaca congestizia (CHF), incidente cerebrovascolare (CVA), attacco ischemico transitorio (TIA) ), embolia polmonare (PE)
    • Ipertensione incontrollata definita da PAS ≥ 160 mm Hg e/o PAD ≥ 100 mm Hg, con o senza farmaci antipertensivi
  • Cirrosi

  • Infezione attiva (include cronico attivo e cronico persistente)

    • Tubercolosi
    • Epatite B (antigene di superficie HBV positivo noto (HbsAg). I pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HbsAg) sono idonei
    • Epatite C. I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
    • Diagnosi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV/anticorpi HIV 1/2 positivi) (il test HIV non è obbligatorio)

  • Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.]). Fanno eccezione a questo criterio:

    • Pazienti con vitiligine o alopecia
    • Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
    • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
    • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
    • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
  • Altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate (ad es. infezione attiva o non controllata, diabete non controllato) che potrebbero causare rischi inaccettabili per la sicurezza o compromettere il rispetto del protocollo

• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab. Fanno eccezione a questo criterio:

  • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
  • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
  • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)
  • È consentito l'uso di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) per il trattamento dell'osteoartrosi e di inibitori della sintesi di acido urico per il trattamento della gotta. Per domande, si prega di consultare lo sponsor-investigatore.
• Donne incinte o che allattano. Le donne in età fertile devono avere un test siero negativo ≤ 14 giorni prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio.
• Donne in età fertile, che sono biologicamente in grado di concepire e che non utilizzano la contraccezione come descritto nel protocollo.
• Maschi fertili non disposti a usare la contraccezione, come indicato nel protocollo.
• Soggetti che non vogliono o non possono rispettare il protocollo
• Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP. NOTA: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccino vivo mentre ricevono farmaci in studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.

Criteri di esclusione (solo fase 1) Nella fase 1 dello studio, non ci sono criteri di esclusione aggiuntivi oltre a quelli sopra descritti per tutti i pazienti.

Criteri di esclusione (solo fase 2) Oltre ai criteri di esclusione descritti sopra per tutti i pazienti, i seguenti criteri di esclusione si applicano ai pazienti che si arruolano nella fase 2 dello studio.

• Soggetti con concomitante tratto urinario superiore (es. uretere, pelvi renale) carcinoma uroteliale di alto grado. NOTA: Sono ammissibili i soggetti con carcinoma uroteliale del tratto urinario superiore non invasivo (Ta) di basso grado concomitante. Allo stesso modo, i pazienti con una storia di carcinoma uroteliale del tratto superiore di alto grado che è stato definitivamente trattato con almeno una valutazione della malattia post-trattamento (es. citologia, biopsia, imaging) che non dimostri evidenza di malattia residua sono ammissibili.