Nowoczesna immunoterapia w niereagującym na BCG, nawracającym i nawracającym raku urotelialnym pęcherza moczowego wysokiego ryzyka, nieleczonym od BCG (ADAPT-BLADDER)

Kryteria włączenia (wszyscy pacjenci):

Uczestnik musi spełniać wszystkie następujące obowiązujące kryteria, aby wziąć udział w tym badaniu:

• Histologicznie potwierdzony nieinwazyjny rak urotelialny pęcherza moczowego (stadium Ta, T1 lub Tis) na TURBT uzyskany w ciągu 60 dni od rejestracji. UWAGA: Mieszane histologie są dozwolone, pod warunkiem obecności składnika raka urotelialnego. Pacjenci z histologicznie potwierdzonym nieinwazyjnym rakiem urotelialnym pęcherza moczowego (stadium Ta, T1 lub Tis) po wcześniejszej TURBT, którzy przechodzą ponowną resekcję podstawy guza w celu potwierdzenia rozpoznania i/lub wykluczenia obecności choroby naciekającej mięśnie ( T2 lub wyższy), którzy nie mają znacznego guza w powtórnej resekcji TURBT, kwalifikują się do zapisania, pod warunkiem, że ich ponowna resekcja została uzyskana w ciągu 60 dni od rejestracji i spełniają wszystkie inne kryteria kwalifikacyjne.
• Stan sprawności ECOG (WHO) 0 lub 1
• Wiek ≥ 18 lat w momencie wyrażenia zgody

• Odpowiednia czynność hematologiczna, wątroba i nerki określona przez następujące parametry laboratoryjne:

  • Liczba białych krwinek (WBC) > 3,0 K/mm3
  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 K/mm3
  • Płytki krwi ≥ 100 K/mm3
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dl
  • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy: ≤ 1,5 x GGN
  • AlAT i AspAT ≤ 2,5 x GGN
  • Klirens kreatyniny w surowicy (CrCl) ≥ 30 ml/min przy użyciu zmodyfikowanego równania Cockcrofta-Gaulta
• Osoby, które wyraziły pisemną świadomą zgodę uzyskaną zgodnie z lokalnymi wytycznymi

Kryteria włączenia (tylko faza 1):

Oprócz kryteriów włączenia wymaganych od wszystkich pacjentów wymienionych powyżej, od pacjentów włączanych do fazy 1 badania wymagane są również następujące kryteria włączenia.

• Choroba niereagująca na BCG zdefiniowana przez którekolwiek z poniższych:

• Utrzymujący się lub nawracający CIS z lub bez współistniejących guzów Ta lub T1 w ciągu 12 miesięcy od zakończenia odpowiedniej terapii BCG
• Nawracające guzy Ta lub T1 o wysokim stopniu złośliwości w ciągu 6 miesięcy od zakończenia odpowiedniej terapii BCG. UWAGA: Biorąc pod uwagę fakt, że czynniki związane z planowaniem zabiegu, na które pacjent lub lekarz prowadzący nie mają wpływu, mogą powodować niezamierzone opóźnienia w ocenie choroby, pacjenci z guzami czysto brodawkowatymi (Ta lub T1) bez elementów CIS z udokumentowanym nawrotem w ciągu 9 miesięcy od ukończenie odpowiedniej terapii BCG, którzy spełniają wszystkie inne kryteria kwalifikacyjne, mogą zostać rozważeni przy włączeniu po konsultacji z kierownikiem badania.
• Przetrwałe guzy T1 o wysokim stopniu złośliwości przy pierwszej ocenie choroby (np. 3-miesięczna ocena po leczeniu) po odpowiednim kursie wprowadzającym BCG
• Zajęcie cewki moczowej gruczołu krokowego w NMIBC

• Odpowiednie leczenie BCG definiuje się jako co najmniej jedno z poniższych:

  • Co najmniej 5 z 6 dawek początkowego cyklu indukcyjnego BCG plus co najmniej 2 z 3 dawek terapii podtrzymującej
  • Co najmniej 5 z 6 dawek początkowego kursu indukcyjnego BCG plus co najmniej 2 z 6 dawek drugiego kursu indukcyjnego. UWAGA: Chorzy ze współistniejącymi nieinwazyjnymi nowotworami (CIS, Ta, T1) cewki sterczowej i/lub współistniejącymi nieinwazyjnymi guzami (CIS, Ta) górnych dróg moczowych (moczowód, miedniczka nerkowa) mogą zostać zakwalifikowani do Faza 1 badania. Pacjenci ze współistniejącymi guzami T1 w górnych drogach moczowych (moczowód, miedniczka nerkowa) nie kwalifikują się do udziału w I fazie badania. Pacjenci, którzy spełnili kryteria braku odpowiedzi na BCG w jakimkolwiek momencie swojej historii leczenia, mogą zostać włączeni do Fazy 1 badania, niezależnie od ram czasowych między ostatnim podaniem BCG a datami rejestracji badania.

Kryteria włączenia (tylko faza 2):

Oprócz kryteriów włączenia wymaganych od wszystkich pacjentów wymienionych powyżej, od pacjentów włączanych do fazy 2 badania wymagane są również następujące kryteria włączenia.

• NMIBC wysokiego ryzyka zdefiniowane zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami ryzyka EORTC podsumowanymi w następujący sposób: UWAGA: Guzy średniego i niskiego ryzyka, jak zdefiniowano poniżej, nie kwalifikują się.

  • Nowotwory niskiego ryzyka: Guz początkowy lub nawracający > 12 miesięcy po resekcji ze wszystkimi z poniższych:

    • Pojedynczy guz
    • Niska ocena
    • < 3 cm
    • Brak WNP

  • Nowotwory średniego ryzyka

    --- Wszystkie guzy niezdefiniowane w dwóch sąsiednich kategoriach (między kategorią niskiego i wysokiego ryzyka)

  • Nowotwory wysokiego ryzyka. Którekolwiek z poniższych:

    • guz T1
    • Wysoka ocena
    • WNP
    • Mnogie i nawracające oraz duże (> 3 cm) guzy Ta o niskim stopniu złośliwości (wszystkie warunki muszą być spełnione dla tego punktu w przypadku guzów o niskim stopniu złośliwości Ta)

• NMIBC niereagujący na BCG, nawracający BCG, utrzymujący się BCG lub NMIBC wysokiego ryzyka nieleczony wcześniej BCG zdefiniowany w następujący sposób:

  • NMIBC niereagujący na BCG jest definiowany przez jedną z poniższych sytuacji:

    • Utrzymujący się lub nawracający CIS z lub bez współistniejących guzów Ta lub T1 w ciągu 12 miesięcy od zakończenia odpowiedniej terapii BCG
    • Nawracające guzy Ta lub T1 o wysokim stopniu złośliwości w ciągu 6 miesięcy od zakończenia odpowiedniej terapii BCG. UWAGA: Biorąc pod uwagę fakt, że czynniki planowania zabiegu pozostające poza kontrolą pacjenta lub lekarza prowadzącego mogą spowodować niezamierzone opóźnienia w ocenie choroby, pacjenci z czystymi guzami brodawkowatymi o wysokim stopniu złośliwości (Ta lub T1) bez elementów CIS z nawrotem udokumentowanym w ciągu 9 miesięcy po zakończeniu odpowiedniej terapii BCG, którzy spełniają wszystkie inne kryteria kwalifikacyjne, mogą zostać rozważeni przy włączeniu po konsultacji z kierownikiem badania.
    • Przetrwałe guzy T1 o wysokim stopniu złośliwości przy pierwszej ocenie choroby (np. 3-miesięczna ocena po leczeniu) po odpowiednim kursie wprowadzającym BCG
    • Zajęcie cewki moczowej gruczołu krokowego w NMIBC

  • Odpowiednie leczenie BCG definiuje się jako co najmniej jedno z poniższych:

    • Co najmniej 5 z 6 dawek początkowego cyklu indukcyjnego BCG plus co najmniej 2 z 3 dawek terapii podtrzymującej
    • Co najmniej 5 z 6 dawek początkowego kursu indukcyjnego BCG plus co najmniej 2 z 6 dawek drugiego kursu indukcyjnego
  • NMIBC z nawrotem BCG definiuje się jako nawracający NMIBC wysokiego ryzyka po uzyskaniu całkowitej odpowiedzi na terapię indukcyjną BCG, która nie spełnia żadnego z kryteriów braku odpowiedzi na BCG określonych w protokole.
  • Przetrwały NMIBC BCG jest definiowany jako utrzymujący się NMIBC wysokiego ryzyka podczas pierwszej oceny choroby po wstępnej terapii indukcyjnej BCG (bez uzyskania całkowitej odpowiedzi w okresie międzyoperacyjnym), w przypadku którego drugi cykl terapii indukcyjnej BCG jest uważany za standard postępowania (np. CIS lub guzy o wysokim stopniu złośliwości Ta), które nie spełniają żadnego z kryteriów braku odpowiedzi na BCG określonych w protokole.
  • NMIBC wysokiego ryzyka, u którego wcześniej nie stosowano BCG, definiuje się jako NMIBC wysokiego ryzyka u pacjenta, który nigdy nie otrzymał dopęcherzowej terapii BCG. UWAGA: Pacjenci, którzy otrzymali interwencję lub dodatkowe terapie dopęcherzowe nieoparte na BCG (np. chemioterapia, środki badane inne niż BCG) kwalifikują się pod warunkiem, że spełniają co najmniej jedną z powyższych definicji braku odpowiedzi na BCG, nawrotu BCG, trwałego BCG lub wysokiego ryzyka nieleczonych wcześniej BCG w jakimkolwiek punkcie czasowym ich historii leczenia.

Podstawowe kryteria wykluczenia:

Kryteria wykluczenia (wszyscy pacjenci):

• Pacjenci z naciekaniem mięśni (tj. T2, T3, T4) miejscowo zaawansowany nieoperacyjny lub przerzutowy rak urotelialny, jak oceniono na podstawie wyjściowego obrazowania radiologicznego wykonanego w ciągu 60 dni przed rejestracją badania. Wymagane obrazowanie radiologiczne obejmuje:

  • Brzuch/miednica — tomografia komputerowa
  • Klatka piersiowa - prześwietlenie klatki piersiowej lub tomografia komputerowa
• Pacjenci z innym aktywnym drugim nowotworem złośliwym innym niż nieczerniakowy rak skóry i nawrót biochemiczny raka gruczołu krokowego. Pacjentów, którzy ukończyli wszystkie niezbędne terapie i uważa się, że ryzyko nawrotu wynosi mniej niż 30%, nie uważa się za pacjentów z aktywnym drugim nowotworem złośliwym i kwalifikują się do włączenia.
• Osoby, które otrzymały ostatnią dawkę terapii przeciwnowotworowej, w tym chemioterapii, immunoterapii i przeciwciał monoklonalnych ≤ 4 tygodnie przed rozpoczęciem badania leku, lub które nie wyzdrowiały po skutkach ubocznych takiej terapii.

• Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥ 2 wg NCI CTCAE wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia

  • Pacjenci z neuropatią stopnia ≥ 2 będą oceniani indywidualnie dla każdego przypadku po konsultacji ze sponsorem-badaczem.
  • Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia leczenia durwalumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji ze sponsorem-badaczem.
• Osoby, które otrzymały wcześniej terapię środkami ukierunkowanymi na PD-1, PD-L1 lub CTLA-4.
• Pacjenci, którzy przeszli wcześniej radioterapię prostaty lub miednicy. UWAGA: Wykluczenie pacjentów, którzy przeszli wcześniej radioterapię gruczołu krokowego lub miednicy, dotyczy zarówno fazy 1, jak i fazy 2 badania wyłącznie w ramach schematów badań obejmujących radioterapię. Pacjenci z wcześniejszą radioterapią gruczołu krokowego lub miednicy, którzy spełniają wszystkie inne kryteria kwalifikacji, mogą zostać włączeni do fazy 1 i fazy 2 do schematów badań nieobejmujących radioterapii po konsultacji z kierownikiem badania.
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację (np. w klatce piersiowej, w jamie brzusznej lub w obrębie miednicy), otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy ≤ 4 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub pacjenci, którzy przeszli drobne zabiegi (tj. TURBT), biopsje przezskórne lub umieszczenie urządzenia do dostępu naczyniowego ≤ 1 tydzień przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej procedury lub urazie

• Osoby z jednym z następujących współistniejących ciężkich i/lub niekontrolowanych schorzeń, które mogą zagrozić uczestnictwu w badaniu:

  • Klinicznie istotne choroby serca, w tym którekolwiek z poniższych:

    • Historia lub obecność poważnych niekontrolowanych komorowych zaburzeń rytmu
    • Klinicznie istotna spoczynkowa bradykardia
    • Którekolwiek z poniższych w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem badania leku: zawał mięśnia sercowego (MI), ciężka/niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG), zastoinowa niewydolność serca (CHF), incydent naczyniowo-mózgowy (CVA), przemijający atak niedokrwienny (TIA) ), zatorowość płucna (PE)
    • Niekontrolowane nadciśnienie zdefiniowane przez SBP ≥ 160 mm Hg i/lub DBP ≥ 100 mm Hg, z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich
  • Marskość

  • Aktywna infekcja (w tym przewlekła aktywna i przewlekła uporczywa)

    • Gruźlica
    • Wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany pozytywny antygen powierzchniowy HBV (HbsAg). Pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HbsAg) kwalifikują się
    • Wirusowe zapalenie wątroby typu C. Pacjenci z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
    • Znane rozpoznanie zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV/pozytywne przeciwciała HIV 1/2) (badanie na obecność wirusa HIV nie jest obowiązkowe)

  • Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

    • Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
    • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii hormonalnej
    • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
    • Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
    • Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą
  • Inne współistniejące ciężkie i (lub) niekontrolowane współistniejące schorzenia (np. aktywna lub niekontrolowana infekcja, niekontrolowana cukrzyca), które mogą spowodować niedopuszczalne zagrożenie dla bezpieczeństwa lub zagrozić zgodności z protokołem

• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu. Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
  • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika
  • Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)
  • Dozwolone jest stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów oraz inhibitorów syntezy kwasu moczowego w leczeniu dny moczanowej. W przypadku pytań prosimy o kontakt ze sponsorem-badaczem.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu z surowicy ≤ 14 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku.
• Kobiety w wieku rozrodczym, które są biologicznie zdolne do zajścia w ciążę i nie stosują antykoncepcji opisanej w protokole.
• Płodni mężczyźni niechętni do stosowania antykoncepcji, zgodnie z protokołem.
• Podmioty nie chcą lub nie mogą zastosować się do protokołu
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką IP. UWAGA: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas przyjmowania badanego leku i do 30 dni po ostatniej dawce badanego leku.
• Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.

Kryteria wykluczenia (tylko faza 1) W fazie 1 badania nie ma dodatkowych kryteriów wykluczenia poza tymi opisanymi powyżej dla wszystkich pacjentów.

Kryteria wykluczenia (tylko faza 2) Oprócz kryteriów wykluczenia opisanych powyżej dla wszystkich pacjentów, następujące kryteria wykluczenia mają zastosowanie do pacjentów włączanych do fazy 2 badania.

• Pacjenci ze współistniejącym zapaleniem górnych dróg moczowych (tj. moczowód, miedniczka nerkowa) rak urotelialny o wysokim stopniu złośliwości. UWAGA: Do badania kwalifikują się osoby ze współistniejącym nieinwazyjnym (Ta) rakiem urotelialnym o niskim stopniu złośliwości. Podobnie pacjenci z rakiem urotelialnym o wysokim stopniu złośliwości w wywiadzie, którzy zostali ostatecznie wyleczeni z co najmniej jedną oceną choroby po leczeniu (tj. cytologia, biopsja, obrazowanie), w przypadku których nie wykazano obecności choroby resztkowej.