Nykyaikainen immunoterapia BCG-responsiivisessa, BCG-relapsoivassa ja suuren riskin BCG-naiivissa ei-lihakseen invasiivisessa virtsarakon uroteliaalisessa karsinoomassa (ADAPT-BLADDER)

Osallistumiskriteerit (kaikki potilaat):

Tutkittavan on täytettävä kaikki seuraavat sovellettavat kriteerit voidakseen osallistua tähän tutkimukseen:

• Histologisesti vahvistettu ei-lihakseen invasiivinen virtsarakon uroteelikarsinooma (Ta-, T1- tai Tis-vaihe) TURBT:lla, saatu 60 päivän kuluessa rekisteröinnistä. HUOMAA: Eri histologiat ovat sallittuja, mikäli läsnä on uroteelisyövän komponentti. Potilaat, joilla on histologisesti varmistettu ei-lihakseen invasiivinen virtsarakon uroteelisyöpä (Ta-, T1- tai Tis-vaihe), joilla on aiempi TURBT ja joille tehdään tuumorin perustan uudelleenresektio diagnoosin vahvistamiseksi ja/tai lihasinvasiivisen taudin poissulkemiseksi ( T2 tai suurempi), joilla ei ole havaittavissa olevaa kasvainta uudelleenresektiossa TURBT, voivat ilmoittautua mukaan, jos heidän uudelleenresektionsa on tehty 60 päivän kuluessa rekisteröinnistä ja he täyttävät kaikki muut kelpoisuusvaatimukset.
• ECOG (WHO) -suorituskykytila ​​0 tai 1
• Ikä ≥ 18 vuotta suostumushetkellä

• Riittävä hematologinen, maksan ja munuaisten toiminta seuraavien laboratorioparametrien mukaan:

  • Valkosolujen määrä (WBC) > 3,0 K/mm3
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 K/mm3
  • Verihiutaleet ≥ 100 K/mm3
  • Hemoglobiini (Hgb) ≥ 9 g/dl
  • Seerumin kokonaisbilirubiini: ≤ 1,5 x ULN
  • ALT ja AST ≤ 2,5 x ULN
  • Seerumin kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥ 30 ml/min käyttämällä muunnettua Cockcroft-Gault-yhtälöä
• Koehenkilöt, jotka antavat kirjallisen suostumuksen, jotka on hankittu paikallisten ohjeiden mukaisesti

Sisällyttämiskriteerit (vain vaihe 1):

Kaikilta yllä olevilta potilailta vaadittujen sisällyttämiskriteerien lisäksi myös seuraavat osallistumiskriteerit vaaditaan potilailta, jotka ilmoittautuvat tutkimuksen vaiheeseen 1.

• BCG-reagoimaton sairaus, jonka määrittelee jokin seuraavista:

• Pysyvä tai toistuva CIS joko samanaikaisten Ta- tai T1-kasvainten kanssa tai ilman niitä 12 kuukauden sisällä riittävän BCG-hoidon päättymisestä
• Toistuvat korkea-asteen Ta- tai T1-kasvaimet 6 kuukauden sisällä riittävän BCG-hoidon päättymisestä. HUOMAUTUS: Kun otetaan huomioon se tosiasia, että potilaan tai hoitavan lääkärin hallinnan ulkopuolella olevat toimenpiteen ajoitustekijät voivat aiheuttaa tahattomia viivästyksiä sairauden arvioinnissa, potilaat, joilla on puhtaita papillaarisia kasvaimia (Ta tai T1), joilla ei ole CIS:n komponentteja ja joiden uusiutuminen on dokumentoitu 9 kuukauden kuluessa Riittävän BCG-hoidon suorittamista, jotka täyttävät kaikki muut kelpoisuusvaatimukset, voidaan harkita ilmoittautumista tutkimuksen johtajan kanssa kuultuaan.
• Pysyvät korkea-asteen T1-kasvaimet ensimmäisessä taudin arvioinnissa (esim. 3 kuukauden arviointi hoidon jälkeen) riittävän BCG-induktiokurssin jälkeen
• Eturauhasen virtsaputken osallisuus NMIBC:ssä

• Riittävä BCG-hoito määritellään vähintään yhdeksi seuraavista:

  • Vähintään 5 annosta 6:sta BCG-aloituskurssista sekä vähintään 2 3 annoksesta ylläpitohoitoa
  • Vähintään 5 kuudesta annoksesta ensimmäisestä BCG-induktiojaksosta plus vähintään 2 6 annoksesta toista induktiokurssia. HUOMAA: Potilaat, joilla on samanaikaisia ​​ei-lihakseen invasiivisia kasvaimia (CIS, Ta, T1) eturauhasen virtsaputkessa ja/tai samanaikaisia ​​ei-invasiivisia kasvaimia (CIS, Ta) ylemmissä virtsateissä (virtsanjohdin, munuaislantio), voivat ilmoittautua Tutkimuksen vaihe 1. Potilaat, joilla on samanaikaisesti T1-kasvaimet ylemmissä virtsateissä (virtsanjohdin, munuaislantio), eivät ole oikeutettuja osallistumaan tutkimuksen vaiheeseen 1. Potilaat, jotka ovat täyttäneet BCG-vastaamattomuuden kriteerit milloin tahansa hoitohistoriansa aikana, voivat ilmoittautua tutkimuksen vaiheeseen 1 riippumatta siitä, mikä aikajakso on heidän viimeisimmän BCG-hoidon antamisen ja tutkimuksen rekisteröintipäivän välillä.

Sisällyttämiskriteerit (vain vaihe 2):

Kaikilta yllä olevilta potilailta vaadittujen sisällyttämiskriteerien lisäksi myös seuraavat sisällyttämiskriteerit vaaditaan potilailta, jotka ilmoittautuvat tutkimuksen vaiheeseen 2.

• Korkean riskin NMIBC, joka on määritelty muunnettujen EORTC-riskikriteerien mukaisesti, tiivistettynä seuraavasti: HUOMAUTUS: Alla määritellyt keskitason ja matalan riskin kasvaimet eivät ole kelvollisia.

  • Matalan riskin kasvaimet: Alkuperäinen tai uusiutuva kasvain > 12 kuukautta resektion jälkeen kaikilla seuraavista:

    • Yksinäinen kasvain
    • Huono arvosana
    • < 3 cm
    • Ei CIS:ää

  • Keskitason riskin kasvaimet

    --- Kaikki kasvaimet, joita ei ole määritelty kahdessa vierekkäisessä kategoriassa (pienen ja korkean riskin luokan välillä)

  • Korkean riskin kasvaimet. Mikä tahansa seuraavista:

    • T1 kasvain
    • Korkea arvosana
    • IVY
    • Useita ja toistuvia ja suuria (> 3 cm) Ta-matala-asteisia kasvaimia (kaikki ehdot on täytyttävä tämän kohdan osalta Ta-matalan asteen kasvaimissa)

• BCG-reagoimaton, BCG-relapsoituva, BCG-pysyvä tai korkean riskin BCG-aihematon NMIBC määritellään seuraavasti:

  • BCG-responsiivisen NMIBC:n määrittelee jokin seuraavista:

    • Pysyvä tai toistuva CIS joko samanaikaisten Ta- tai T1-kasvainten kanssa tai ilman niitä 12 kuukauden sisällä riittävän BCG-hoidon päättymisestä
    • Toistuvat korkea-asteen Ta- tai T1-kasvaimet 6 kuukauden sisällä riittävän BCG-hoidon päättymisestä. HUOMAUTUS: Kun otetaan huomioon se tosiasia, että potilaan tai hoitavan lääkärin hallinnan ulkopuolella olevat toimenpiteiden ajoitustekijät voivat aiheuttaa tahattomia viivästyksiä sairauden arvioinnissa, potilaat, joilla on puhtaita korkea-asteisia papillaarisia kasvaimia (Ta tai T1), joilla ei ole CIS:n komponentteja ja joiden uusiutuminen on dokumentoitu 9 kuukautta riittävän BCG-hoidon suorittamisesta, jotka täyttävät kaikki muut kelpoisuusvaatimukset, voidaan harkita ilmoittautumista tutkimusjohtajan kanssa kuultuaan.
    • Pysyvät korkea-asteen T1-kasvaimet ensimmäisessä taudin arvioinnissa (esim. 3 kuukauden hoidon jälkeinen arviointi) riittävän BCG-induktiokurssin jälkeen
    • Eturauhasen virtsaputken osallisuus NMIBC:ssä

  • Riittävä BCG-hoito määritellään vähintään yhdeksi seuraavista:

    • Vähintään 5 annosta 6:sta BCG-aloituskurssista sekä vähintään 2 3 annoksesta ylläpitohoitoa
    • Vähintään 5 kuudesta annoksesta ensimmäisestä BCG-induktiokurssista plus vähintään 2 6 annoksesta toista induktiokurssia
  • BCG-relapsoiva NMIBC määritellään toistuvaksi suuren riskin NMIBC:ksi sen jälkeen, kun on saavutettu täydellinen vaste BCG-induktiohoitoon, joka ei täytä mitään protokollassa esitetyistä BCG-vastekyvyttömyyden kriteereistä.
  • BCG-pysyvä NMIBC määritellään pysyväksi suuren riskin NMIBC:ksi ensimmäisessä sairauden arvioinnissa ensimmäisen BCG-induktiohoidon jälkeen (ilman täydellistä vastetta), jolle toista BCG-induktiohoitojaksoa pidetään hoidon standardina (esim. CIS- tai korkea-asteiset Ta-kasvaimet), jotka eivät täytä mitään protokollassa esitetyistä BCG-vastekyvyttömyyden kriteereistä.
  • Korkean riskin BCG-aiheinen NMIBC määritellään suuren riskin NMIBC:ksi potilaalla, joka ei ole koskaan saanut intravesikaalista BCG-hoitoa. HUOMAA: Potilaat, jotka ovat saaneet väli- tai muita ei-BCG-pohjaisia ​​intravesikaalisia hoitoja (esim. kemoterapia, ei-BCG-tutkimuksessa käytettävät aineet) ovat kelvollisia edellyttäen, että ne täyttävät vähintään yhden yllä olevista BCG-reagoimattomista, BCG-relapsiivisista, BCG-pysyväisistä tai suuren riskin BCG-aivaisista määritelmistä milloin tahansa hoitohistoriansa aikana.

Ensisijaiset poissulkemiskriteerit:

Poissulkemiskriteerit (kaikki potilaat):

• Koehenkilöt, joilla on lihasinvasiivisia (esim. T2, T3, T4) paikallisesti edennyt ei-leikkauksellinen tai metastaattinen uroteelisyövä, joka on arvioitu 60 päivän sisällä ennen tutkimukseen rekisteröintiä saadulla lähtötilanteen radiografisella kuvantamisella. Vaadittu röntgenkuvaus sisältää:

  • Vatsa/lantio - CT-skannaus
  • Rintakehän - rintakehän röntgenkuvaus tai CT-skannaus
• Koehenkilöt, joilla on toinen aktiivinen toinen pahanlaatuinen syöpä kuin ei-melanooma-ihosyöpä ja biokemiallinen uusiutunut eturauhassyöpä. Koehenkilöillä, jotka ovat suorittaneet kaiken tarvittavan hoidon ja joiden katsotaan olevan alle 30 %:n uusiutumisen riski, ei katsota olevan aktiivista toista pahanlaatuista kasvainta, ja he ovat oikeutettuja mukaan.
• Koehenkilöt, jotka ovat saaneet viimeistä syövänvastaista hoitoa, mukaan lukien kemoterapiaa, immunoterapiaa ja monoklonaalisia vasta-aineita, ≤ 4 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista.

• Mikä tahansa ratkaisematon myrkyllisyys NCI CTCAE Grade ≥ 2 aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa ja laboratorioarvoja, jotka on määritelty sisällyttämiskriteereissä

  • Potilaat, joilla on asteen ≥ 2 neuropatia, arvioidaan tapauskohtaisesti sponsori-tutkijan kanssa neuvoteltuaan.
  • Potilaat, joilla on palautumatonta toksisuutta ja joiden ei kohtuudella odoteta pahenevan durvalumabihoidon seurauksena, voidaan ottaa mukaan vasta, kun on kuultu sponsori-tutkijaa.
• Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin hoitoa PD-1-, PD-L1- tai CTLA-4-ohjatuilla aineilla.
• Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet eturauhasen tai lantion säteilyä. HUOMAA: Potilaiden, jotka ovat aiemmin saaneet eturauhasen tai lantion säteilyä, poissulkeminen koskee sekä tutkimuksen vaihetta 1 että 2 vain säteilyä sisältävien tutkimusohjelmien puitteissa. Potilaat, joilla on aiemmin ollut eturauhasen tai lantion sädehoitoa ja jotka täyttävät kaikki muut kelpoisuuskriteerit, voidaan harkita vaiheen 1 ja vaiheen 2 ottamista säteilyä sisältämättömiin tutkimusohjelmiin tutkimusjohtajan kanssa kuultuaan.
• Koehenkilöt, joille on tehty suuri leikkaus (esim. rintakehän, vatsansisäinen tai lantionsisäinen), avoin biopsia tai merkittävä traumaattinen vamma ≤ 4 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai koehenkilöt, joille on tehty vähäisiä toimenpiteitä (esim. TURBT), perkutaaniset biopsiat tai verisuonipääsylaitteen asettaminen ≤ 1 viikko ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen toimenpiteen tai vamman sivuvaikutuksista

• Koehenkilöt, joilla on jokin seuraavista samanaikaisista vakavista ja/tai hallitsemattomista sairauksista, jotka voivat vaarantaa tutkimukseen osallistumisen:

  • Kliinisesti merkittävät sydänsairaudet, mukaan lukien jokin seuraavista:

    • Vakavien hallitsemattomien kammiorytmihäiriöiden historia tai olemassaolo
    • Kliinisesti merkittävä lepobradykardia
    • Mikä tahansa seuraavista 3 kuukauden aikana ennen tutkimuslääkkeen aloittamista: sydäninfarkti (MI), vaikea/epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitussiirre (CABG), kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (CHF), aivoverisuonionnettomuus (CVA), ohimenevä iskeeminen hyökkäys (TIA) ), keuhkoembolia (PE)
    • Hallitsematon verenpaine, jonka verenpaine on ≥ 160 mm Hg ja/tai verenpaine ≥ 100 mm Hg, verenpainelääkkeiden kanssa tai ilman
  • Kirroosi

  • Aktiivinen infektio (sisältää kroonisen aktiivisen ja kroonisen pysyvän)

    • Tuberkuloosi
    • Hepatiitti B (tunnettu positiivinen HBV-pinta-antigeeni (HbsAg). Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B:n ydinvasta-aineen [anti-HBc] läsnäolo ja HbsAg:n puuttuminen) ovat kelvollisia.
    • Hepatiitti C. Hepatiitti C (HCV) -vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV RNA:n suhteen.
    • Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV/positiiviset HIV 1/2 vasta-aineet) -infektion tunnettu diagnoosi (HIV-testaus ei ole pakollinen)

  • Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia], systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosisyndrooma tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiittiin, Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne.]). Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

    • Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö
    • Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), joilla on vakaa hormonikorvaushoito
    • Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa
    • Potilaat, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisen 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vain tutkimuslääkärin kuulemisen jälkeen
    • Potilaat, joilla on keliakia hallinnassa pelkällä ruokavaliolla
  • Muut samanaikaiset vakavat ja/tai hallitsemattomat samanaikaiset sairaudet (esim. aktiivinen tai hallitsematon infektio, hallitsematon diabetes), jotka voivat aiheuttaa kohtuuttomia turvallisuusriskejä tai vaarantaa protokollan noudattamisen

• Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä durvalumabiannosta. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

  • Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim.
  • Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa
  • Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys)
  • Ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden (NSAID) käyttö nivelrikon hoidossa ja virtsahapon synteesin estäjien käyttö kihdin hoidossa on sallittua. Jos sinulla on kysyttävää, ota yhteyttä sponsori-tutkijaan.
• Raskaana olevat tai imettävät naiset. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumitesti ≤ 14 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
• Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka voivat biologisesti tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä pöytäkirjassa kuvattua ehkäisyä.
• Hedelmälliset miehet, jotka eivät halua käyttää ehkäisyä, kuten pöytäkirjassa todetaan.
• Kohteet, jotka eivät halua tai pysty noudattamaan protokollaa
• Elävän heikennetyn rokotteen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta. HUOMAUTUS: Jos potilaat ovat mukana, he eivät saa saada elävää rokotetta tutkimuslääkkeiden aikana ja enintään 30 päivää viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
• Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai jollekin tutkimuslääkkeen apuaineelle.

Poissulkemiskriteerit (vain vaihe 1) Tutkimuksen vaiheessa 1 ei ole muita poissulkemiskriteerejä kuin ne, jotka on kuvattu kaikille potilaille yllä.

Poissulkemiskriteerit (vain vaihe 2) Kaikkien edellä kuvattujen poissulkemiskriteerien lisäksi seuraavat poissulkemiskriteerit koskevat potilaita, jotka ilmoittautuvat tutkimuksen vaiheeseen 2.

• Potilaat, joilla on samanaikaisesti ylempiä virtsateitä (esim. virtsanjohdin, munuaislantio) korkea-asteinen uroteelisyöpä. HUOMAA: Tutkittavat, joilla on samanaikaisesti matala-asteinen non-invasiivinen (Ta) ylempien virtsateiden uroteelisyöpä, ovat kelvollisia. Samoin potilaat, joilla on ollut korkea-asteinen ylemmän tien uroteelisyöpä ja jotka on lopullisesti hoidettu vähintään yhdellä hoidon jälkeisellä sairauden arvioinnilla (ts. sytologia, biopsia, kuvantaminen), jotka eivät osoita merkkejä jäännössairaudesta, ovat kelvollisia.