Moderne immunterapi ved BCG-ikke-reagerende, BCG-tilbagefaldende og højrisiko BCG-naiv ikke-muskelinvasiv urothelial carcinom i blæren (ADAPT-BLADDER)

Inklusionskriterier (alle patienter):

Forsøgsperson skal opfylde alle følgende relevante kriterier for at deltage i denne undersøgelse:

• Histologisk bekræftet ikke-muskelinvasivt urothelial carcinom i blæren (Ta-, T1- eller Tis-stadiet) på TURBT opnået inden for 60 dage efter registrering. BEMÆRK: Blandede histologier er tilladt, forudsat at en komponent af urothelial carcinom er til stede. Patienter med histologisk bekræftet ikke-muskelinvasivt urotelcarcinom i blæren (Ta-, T1- eller Tis-stadiet) på tidligere TURBT, som gennemgår re-resektion af tumorbasen for at bekræfte diagnosen og/eller udelukke tilstedeværelsen af ​​muskelinvasiv sygdom ( T2 eller højere), som ikke har nævneværdig tumor i genresektionen TURBT, er berettiget til at tilmelde sig, forudsat at deres genresektion blev opnået inden for 60 dage efter registreringen, og de opfylder alle andre berettigelseskriterier.
• ECOG (WHO) præstationsstatus 0 eller 1
• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke

• Tilstrækkelig hæmatologisk, lever- og nyrefunktion som defineret af følgende laboratorieparametre:

  • Antal hvide blodlegemer (WBC) > 3,0 K/mm3
  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 K/mm3
  • Blodplader ≥ 100 K/mm3
  • Hæmoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL
  • Total bilirubin i serum: ≤ 1,5 x ULN
  • ALT og AST ≤ 2,5 x ULN
  • Serumkreatininclearance (CrCl) ≥ 30 ml/min ved brug af den modificerede Cockcroft-Gault-ligning
• Forsøgspersoner, der giver et skriftligt informeret samtykke opnået i henhold til lokale retningslinjer

Inklusionskriterier (kun fase 1):

Ud over de inklusionskriterier, der kræves af alle patienter ovenfor, kræves følgende inklusionskriterier også for patienter, der tilmelder sig fase 1 af undersøgelsen.

• BCG-ikke-reagerende sygdom defineret ved et af følgende:

• Vedvarende eller tilbagevendende CIS med eller uden tilstedeværelse af samtidige Ta- eller T1-tumorer inden for 12 måneder efter afslutning af tilstrækkelig BCG-behandling
• Tilbagevendende højgradige Ta- eller T1-tumorer inden for 6 måneder efter afslutning af tilstrækkelig BCG-behandling. BEMÆRK: I erkendelse af, at procedureplanlægningsfaktorer uden for patientens eller den behandlende læges kontrol kan forårsage utilsigtede forsinkelser i sygdomsevalueringer, patienter med rene papillære tumorer (Ta eller T1) uden komponenter af CIS med tilbagefald dokumenteret inden for 9 måneder efter færdiggørelse af tilstrækkelig BCG-terapi, der opfylder alle andre berettigelseskriterier, kan overvejes til tilmelding efter samråd med studielederen.
• Vedvarende T1 højgradige tumorer ved den første sygdomsevaluering (f. 3-måneders evaluering efter behandling) efter et passende BCG-induktionskursus
• Prostatisk urethra involvering af NMIBC

• Tilstrækkelig BCG-behandling er defineret som mindst én af følgende:

  • Mindst 5 ud af 6 doser af et indledende induktions-BCG-forløb plus mindst 2 ud af 3 doser vedligeholdelsesbehandling
  • Mindst 5 ud af 6 doser af en indledende BCG-induktionskur plus mindst 2 af 6 doser af en anden induktionskursus. BEMÆRK: Patienter med samtidige ikke-muskelinvasive tumorer (CIS, Ta, T1) i prostata-urethra og/eller samtidige non-invasive tumorer (CIS, Ta) i de øvre urinveje (ureter, nyrebækken) har tilladelse til at melde sig ind i Fase 1 af undersøgelsen. Patienter med samtidige T1-tumorer i de øvre urinveje (ureter, nyrebækken) er ikke kvalificerede til at deltage i fase 1 af undersøgelsen. Patienter, der på et hvilket som helst tidspunkt i deres behandlingshistorie har opfyldt kriterierne, der ikke reagerer på BCG, har tilladelse til at tilmelde sig fase 1 af undersøgelsen uanset tidsrammen mellem deres seneste administration af BCG-behandling og registreringsdatoen for undersøgelsen.

Inklusionskriterier (kun fase 2):

Ud over de inklusionskriterier, der kræves af alle patienter ovenfor, kræves følgende inklusionskriterier også for patienter, der tilmelder sig fase 2 af undersøgelsen.

• Højrisiko-NMIBC defineret i henhold til modificerede EORTC-risikokriterier opsummeret som følger: BEMÆRK: Mellem- og lavrisikotumorer som defineret nedenfor er ikke kvalificerede.

  • Lavrisiko-tumorer: Indledende eller tilbagevendende tumor > 12 måneder efter resektion med alle følgende:

    • Solitær tumor
    • Dårlig karakter
    • < 3 cm
    • Ingen CIS

  • Tumorer med middel risiko

    --- Alle tumorer, der ikke er defineret i de to tilstødende kategorier (mellem kategorien lav og høj risiko)

  • Højrisiko-tumorer. Enhver af følgende:

    • T1 tumor
    • Høj karakter
    • CIS
    • Multiple og tilbagevendende og store (> 3 cm) Ta lavgradige tumorer (alle betingelser skal være opfyldt for dette punkt på Ta lavgradige tumorer)

• BCG-ikke-reagerende, BCG-tilbagefaldende, BCG-vedvarende eller højrisiko BCG-naive NMIBC defineret som følger:

  • BCG-ikke-reagerende NMIBC er defineret af et af følgende:

    • Vedvarende eller tilbagevendende CIS med eller uden tilstedeværelse af samtidige Ta- eller T1-tumorer inden for 12 måneder efter afslutning af tilstrækkelig BCG-behandling
    • Tilbagevendende højgradige Ta- eller T1-tumorer inden for 6 måneder efter afslutning af tilstrækkelig BCG-behandling. BEMÆRK: I erkendelse af, at procedureplanlægningsfaktorer uden for patientens eller den behandlende læges kontrol kan forårsage utilsigtede forsinkelser i sygdomsevalueringer, patienter med rene højkvalitets papillære tumorer (Ta eller T1) uden komponenter af CIS med tilbagefald dokumenteret inden for 9 måneder efter afslutning af tilstrækkelig BCG-terapi, der opfylder alle andre berettigelseskriterier, kan overvejes til tilmelding efter samråd med studielederen.
    • Vedvarende T1 højgradige tumorer ved den første sygdomsevaluering (f. 3-måneders efterbehandlingsevaluering) efter et passende BCG-induktionskursus
    • Prostatisk urethra involvering af NMIBC

  • Tilstrækkelig BCG-behandling er defineret som mindst én af følgende:

    • Mindst 5 ud af 6 doser af et indledende induktions-BCG-forløb plus mindst 2 ud af 3 doser vedligeholdelsesbehandling
    • Mindst 5 af 6 doser af en indledende induktions-BCG-kur plus mindst 2 af 6 doser af en anden induktionskursus
  • BCG-tilbagefaldende NMIBC er defineret som tilbagevendende højrisiko-NMIBC efter opnåelse af et fuldstændigt respons på BCG-induktionsterapi, som ikke opfylder nogen af ​​de BCG-ikke-responsive kriterier, der er skitseret i protokollen.
  • BCG-persisterende NMIBC er defineret som vedvarende højrisiko-NMIBC ved den første sygdomsevaluering efter initial BCG-induktionsterapi (uden mellemliggende opnåelse af fuldstændig respons), hvor et andet forløb med BCG-induktionsterapi betragtes som en standardbehandling (f.eks. CIS eller højkvalitets Ta-tumorer), som ikke opfylder nogen af ​​de BCG-ikke-responsive kriterier, der er beskrevet i protokollen.
  • Højrisiko BCG-naiv NMIBC er defineret som højrisiko NMIBC hos en patient, der aldrig har modtaget intravesikal BCG-behandling. BEMÆRK: Patienter, der har modtaget intervenerende eller yderligere ikke-BCG-baserede intravesikale behandlinger (f.eks. kemoterapi, ikke-BCG-undersøgelsesmidler) er kvalificerede, forudsat at de opfylder mindst én af ovenstående BCG-ikke-responsive, BCG-tilbagefaldende, BCG-persistente eller højrisiko-BCG-naive definitioner på et hvilket som helst tidspunkt i deres behandlingshistorie.

Primære ekskluderingskriterier:

Eksklusionskriterier (alle patienter):

• Personer med muskelinvasiv (dvs. T2, T3, T4) lokalt fremskredent inoperabelt eller metastatisk urothelialt karcinom vurderet på basislinje-radiografisk billeddannelse opnået inden for 60 dage før undersøgelsesregistrering. Den nødvendige røntgenbillede omfatter:

  • Mave/bækken - CT-scanning
  • Bryst - røntgen af ​​thorax eller CT-scanning
• Personer med en anden aktiv anden malignitet end ikke-melanom hudkræft og biokemisk recidiverende prostatacancer. Forsøgspersoner, der har gennemført al nødvendig behandling og anses for at have mindre end 30 % risiko for tilbagefald, anses ikke for at have en aktiv anden malignitet og er berettiget til optagelse.
• Forsøgspersoner, der har modtaget den sidste administration af en anti-cancerterapi, inklusive kemoterapi, immunterapi og monoklonale antistoffer ≤ 4 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkningerne af en sådan behandling.

• Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥ 2 fra tidligere kræftbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne

  • Patienter med grad ≥ 2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter konsultation med sponsor-investigator.
  • Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab, må kun inkluderes efter konsultation med sponsor-investigator.
• Forsøgspersoner, der har modtaget tidligere behandling med PD-1-, PD-L1- eller CTLA-4-rettede midler.
• Forsøgspersoner, der tidligere har haft bestråling af prostata eller bækken. BEMÆRK: Udelukkelsen af ​​patienter, som tidligere har haft stråling til prostata eller bækken, gælder kun for både fase 1 og 2 af forsøget inden for strålingsholdige undersøgelsesregimer. Patienter med tidligere prostata- eller bækkenstråling i anamnesen, som opfylder alle andre berettigelseskriterier, kan overvejes til fase 1 og fase 2 tilmelding til ikke-stråleholdige undersøgelsesregimer efter samråd med studielederen.
• Forsøgspersoner, der har gennemgået større operationer (f. intra-thorax, intra-abdominal eller intra-bækken), åben biopsi eller betydelig traumatisk skade ≤ 4 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, eller forsøgspersoner, der har haft mindre procedurer (dvs. TURBT), perkutane biopsier eller placering af vaskulær adgangsanordning ≤ 1 uge før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan procedure eller skade

• Forsøgspersoner med en af ​​følgende samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande, som kan kompromittere deltagelse i undersøgelsen:

  • Klinisk signifikante hjertesygdomme, herunder en eller flere af følgende:

    • Anamnese eller tilstedeværelse af alvorlige ukontrollerede ventrikulære arytmier
    • Klinisk signifikant hvilebradykardi
    • Enhver af følgende inden for 3 måneder før påbegyndelse af studielægemidlet: myokardieinfarkt (MI), svær/ustabil angina, koronararterie-bypassgraft (CABG), kongestiv hjertesvigt (CHF), cerebrovaskulær ulykke (CVA), forbigående iskæmisk anfald (TIA) ), Lungeemboli (PE)
    • Ukontrolleret hypertension defineret ved en SBP ≥ 160 mm Hg og/eller DBP ≥ 100 mm Hg, med eller uden antihypertensiv medicin(er)
  • Cirrhose

  • Aktiv infektion (inkluderer kronisk aktiv og kronisk vedvarende)

    • Tuberkulose
    • Hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HbsAg). Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HbsAg) er kvalificerede
    • Hepatitis C. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
    • Kendt diagnose af human immundefektvirus (HIV/positive HIV 1/2 antistoffer) infektion (HIV-test er ikke obligatorisk)

  • Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    • Patienter med vitiligo eller alopeci
    • Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
    • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
    • Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
    • Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
  • Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede samtidige medicinske tilstande (f. aktiv eller ukontrolleret infektion, ukontrolleret diabetes), der kan forårsage uacceptable sikkerhedsrisici eller kompromittere overholdelse af protokollen

• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
  • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)
  • Brug af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAIDS) til behandling af slidgigt og urinsyresyntesehæmmere til behandling af gigt er tilladt. For spørgsmål, kontakt venligst sponsor-etterforskeren.
• Gravide eller ammende kvinder. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumtest ≤ 14 dage før påbegyndelse af studielægemidlet.
• Kvinder i den fødedygtige alder, som er biologisk i stand til at blive gravide, og som ikke anvender prævention som beskrevet i protokollen.
• Fertile mænd er ikke villige til at bruge prævention, som anført i protokollen.
• Forsøgspersoner, der ikke vil eller er i stand til at overholde protokollen
• Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af IP. BEMÆRK: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager undersøgelseslægemidler og op til 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.

Eksklusionskriterier (kun fase 1) I fase 1 af studiet er der ingen yderligere eksklusionskriterier ud over dem, der er beskrevet for alle patienter ovenfor.

Eksklusionskriterier (kun fase 2) Ud over eksklusionskriterierne beskrevet for alle patienter ovenfor, gælder følgende eksklusionskriterier for patienter, der tilmeldes fase 2 af undersøgelsen.

• Personer med samtidige øvre urinveje (dvs. urinleder, nyrebækken) højgradigt urothelial carcinom. BEMÆRK: Forsøgspersoner med samtidig lavgradigt ikke-invasivt (Ta) øvre urinvejsurothelial carcinom er kvalificerede. Tilsvarende patienter med en anamnese med højgradigt urotelialt karcinom i øvre del af luftvejene, som er blevet endeligt behandlet med mindst én sygdomsvurdering efter behandling (dvs. cytologi, biopsi, billeddannelse), der ikke viser tegn på resterende sygdom, er kvalificerede.