Imunoterapia moderna em carcinoma urotelial da bexiga não responsivo ao BCG, recidivante ao BCG e de alto risco sem BCG não invasivo não muscular (ADAPT-BLADDER)

Critérios de inclusão (todos os pacientes):

O sujeito deve atender a todos os seguintes critérios aplicáveis ​​para participar deste estudo:

• Carcinoma urotelial não muscular invasivo da bexiga confirmado histologicamente (estágio Ta, T1 ou Tis) em TURBT obtido dentro de 60 dias após o registro. NOTA: São permitidas histologias mistas, desde que esteja presente um componente de carcinoma urotelial. Pacientes com carcinoma urotelial não muscular invasivo da bexiga confirmado histologicamente (estágio Ta, T1 ou Tis) em TURBT anterior que passam por ressecção da base do tumor para confirmar o diagnóstico e/ou excluir a presença de doença músculo invasiva ( T2 ou superior) que não têm tumor apreciável na ressecção TURBT são elegíveis para inscrição, desde que sua ressecção tenha sido obtida dentro de 60 dias após o registro e atendam a todos os outros critérios de elegibilidade.
• Status de desempenho ECOG (OMS) 0 ou 1
• Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento

• Função hematológica, hepática e renal adequada, conforme definido pelos seguintes parâmetros laboratoriais:

  • Contagem de glóbulos brancos (WBC) > 3,0 K/mm3
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 K/mm3
  • Plaquetas ≥ 100 K/mm3
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
  • Bilirrubina total sérica: ≤ 1,5 x LSN
  • ALT e AST ≤ 2,5 x LSN
  • Depuração de creatinina sérica (CrCl) ≥ 30 mL/min usando a equação modificada de Cockcroft-Gault
• Sujeitos que dão um consentimento informado por escrito obtido de acordo com as diretrizes locais

Critérios de inclusão (somente Fase 1):

Além dos critérios de inclusão exigidos de todos os pacientes acima, os seguintes critérios de inclusão também são exigidos dos pacientes inscritos na Fase 1 do estudo.

• Doença não responsiva ao BCG definida por qualquer um dos seguintes:

• CIS persistente ou recorrente com ou sem a presença de tumores Ta ou T1 concomitantes dentro de 12 meses após a conclusão da terapia adequada com BCG
• Tumores recorrentes de alto grau Ta ou T1 dentro de 6 meses após a conclusão da terapia adequada com BCG. NOTA: Em reconhecimento ao fato de que fatores de agendamento de procedimentos além do controle do paciente ou do médico assistente podem causar atrasos não intencionais nas avaliações da doença, pacientes com tumores papilares puros (Ta ou T1) sem componentes de CIS com recorrência documentada dentro de 9 meses de conclusão da terapia adequada com BCG que atendem a todos os outros critérios de elegibilidade podem ser considerados para inscrição após consulta com o presidente do estudo.
• Tumores T1 persistentes de alto grau na primeira avaliação da doença (p. avaliação pós-tratamento de 3 meses) após um curso de indução de BCG adequado
• Envolvimento da uretra prostática de NMIBC

• A terapia adequada com BCG é definida como pelo menos um dos seguintes:

  • Pelo menos 5 de 6 doses de um curso inicial de BCG de indução mais pelo menos 2 de 3 doses de terapia de manutenção
  • Pelo menos 5 de 6 doses de um curso inicial de BCG de indução mais pelo menos 2 de 6 doses de um segundo curso de indução. NOTA: Pacientes com tumores não invasivos musculares concomitantes (CIS, Ta, T1) na uretra prostática e/ou tumores não invasivos concomitantes (CIS, Ta) no trato urinário superior (ureter, pelve renal) podem se inscrever no Fase 1 do estudo. Pacientes com tumores T1 concomitantes no trato urinário superior (ureter, pelve renal) não são elegíveis para se inscrever na Fase 1 do estudo. Os pacientes que atenderam aos critérios de não resposta ao BCG em qualquer momento de seu histórico de tratamento podem se inscrever na Fase 1 do estudo, independentemente do intervalo de tempo entre a administração mais recente do tratamento com BCG e as datas de registro do estudo.

Critérios de inclusão (somente fase 2):

Além dos critérios de inclusão exigidos de todos os pacientes acima, os seguintes critérios de inclusão também são exigidos dos pacientes inscritos na Fase 2 do estudo.

• NMIBC de alto risco definido de acordo com os critérios de risco modificados da EORTC resumidos da seguinte forma: NOTA: Tumores de risco intermediário e baixo, conforme definidos abaixo, não são elegíveis.

  • Tumores de baixo risco: Tumor inicial ou recorrente > 12 meses após a ressecção com todos os seguintes:

    • tumor solitário
    • Nota baixa
    • < 3 cm
    • Sem CEI

  • Tumores de risco intermediário

    --- Todos os tumores não definidos nas duas categorias adjacentes (entre a categoria de baixo e alto risco)

  • Tumores de alto risco. Qualquer um dos seguintes:

    • tumor T1
    • Nota alta
    • CEI
    • Tumores Ta de baixo grau múltiplos e recorrentes e grandes (> 3 cm) (todas as condições devem ser atendidas para este ponto em tumores Ta de baixo grau)

• NMIBC não responsivo ao BCG, recidivante ao BCG, persistente ao BCG ou BCG virgem de alto risco definido como segue:

  • O NMIBC não responsivo ao BCG é definido por qualquer um dos seguintes:

    • CIS persistente ou recorrente com ou sem a presença de tumores Ta ou T1 concomitantes dentro de 12 meses após a conclusão da terapia adequada com BCG
    • Tumores recorrentes de alto grau Ta ou T1 dentro de 6 meses após a conclusão da terapia adequada com BCG. NOTA: Em reconhecimento ao fato de que fatores de agendamento de procedimentos além do controle do paciente ou do médico assistente podem causar atrasos não intencionais nas avaliações da doença, pacientes com tumores papilares puros de alto grau (Ta ou T1) sem componentes de CIS com recorrência documentada dentro 9 meses após a conclusão da terapia adequada com BCG que atendem a todos os outros critérios de elegibilidade podem ser considerados para inscrição após consulta com o presidente do estudo.
    • Tumores T1 persistentes de alto grau na primeira avaliação da doença (p. avaliação pós-tratamento de 3 meses) após um curso de indução de BCG adequado
    • Envolvimento da uretra prostática de NMIBC

  • A terapia adequada com BCG é definida como pelo menos um dos seguintes:

    • Pelo menos 5 de 6 doses de um curso inicial de BCG de indução mais pelo menos 2 de 3 doses de terapia de manutenção
    • Pelo menos 5 de 6 doses de um curso inicial de BCG de indução mais pelo menos 2 de 6 doses de um segundo curso de indução
  • O NMIBC com recidiva de BCG é definido como NMIBC recorrente de alto risco após a obtenção de uma resposta completa à terapia de indução com BCG que não atende a nenhum dos critérios de não resposta ao BCG descritos no protocolo.
  • NMIBC persistente com BCG é definido como NMIBC persistente de alto risco na primeira avaliação da doença após a terapia de indução inicial de BCG (sem obtenção intermediária de resposta completa) para o qual um segundo curso de terapia de indução de BCG é considerado um padrão de atendimento (por exemplo, CIS ou tumores Ta de alto grau) que não atendem a nenhum dos critérios de não resposta ao BCG descritos no protocolo.
  • NMIBC virgens de BCG de alto risco é definido como NMIBC de alto risco em um paciente que nunca recebeu terapia intravesical com BCG. OBSERVAÇÃO: Pacientes que receberam terapias intravesicais intervenientes ou adicionais não baseadas em BCG (por exemplo, quimioterapia, agentes experimentais não BCG) são elegíveis desde que satisfaçam pelo menos uma das definições acima de não responsivo ao BCG, recidivante ao BCG, persistente ao BCG ou virgem de alto risco ao BCG em qualquer ponto do seu histórico de tratamento.

Critérios de exclusão primários:

Critérios de exclusão (todos os pacientes):

• Indivíduos com invasão muscular (ou seja, T2, T3, T4) irressecável localmente avançado ou carcinoma urotelial metastático, conforme avaliado em imagens radiográficas basais obtidas até 60 dias antes do registro no estudo. A imagem radiográfica necessária inclui:

  • Abdômen/Pelve - tomografia computadorizada
  • Peito - radiografia de tórax ou tomografia computadorizada
• Indivíduos com outra segunda malignidade ativa, exceto câncer de pele não melanoma e câncer de próstata recidivante bioquímico. Os indivíduos que concluíram toda a terapia necessária e são considerados com menos de 30% de risco de recaída não são considerados como tendo uma segunda malignidade ativa e são elegíveis para inscrição.
• Indivíduos que receberam a última administração de uma terapia anticâncer incluindo quimioterapia, imunoterapia e anticorpos monoclonais ≤ 4 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia.

• Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥ 2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão

  • Os pacientes com neuropatia de Grau ≥ 2 serão avaliados caso a caso após consulta com o investigador-patrocinador.
  • Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe podem ser incluídos somente após consulta com o patrocinador-investigador.
• Indivíduos que receberam terapia anterior com agentes direcionados a PD-1, PD-L1 ou CTLA-4.
• Indivíduos que tiveram qualquer radiação anterior na próstata ou pelve. OBSERVAÇÃO: A exclusão de pacientes que receberam radiação anterior na próstata ou na pelve aplica-se às fases 1 e 2 do estudo apenas em regimes de estudo contendo radiação. Pacientes com história prévia de radiação da próstata ou pélvica que atendem a todos os outros critérios de elegibilidade podem ser considerados para a inscrição na fase 1 e na fase 2 para regimes de estudo sem radiação após consulta com o coordenador do estudo.
• Indivíduos que foram submetidos a cirurgia de grande porte (por exemplo, intratorácica, intra-abdominal ou intra-pélvica), biópsia aberta ou lesão traumática significativa ≤ 4 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo, ou indivíduos que tiveram procedimentos menores (ou seja, TURBT), biópsias percutâneas ou colocação de dispositivo de acesso vascular ≤ 1 semana antes de iniciar o medicamento do estudo, ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal procedimento ou lesão

• Indivíduos com qualquer uma das seguintes condições médicas graves e/ou não controladas concomitantes que possam comprometer a participação no estudo:

  • Doenças cardíacas clinicamente significativas, incluindo qualquer uma das seguintes:

    • História ou presença de arritmias ventriculares graves não controladas
    • Bradicardia em repouso clinicamente significativa
    • Qualquer um dos seguintes dentro de 3 meses antes de iniciar o medicamento do estudo: infarto do miocárdio (IM), angina grave/instável, enxerto de revascularização do miocárdio (CABG), insuficiência cardíaca congestiva (CHF), acidente vascular cerebral (AVC), ataque isquêmico transitório (AIT ), Embolia Pulmonar (EP)
    • Hipertensão não controlada definida por PAS ≥ 160 mm Hg e/ou PAD ≥ 100 mm Hg, com ou sem medicação(ões) anti-hipertensiva(s)
  • Cirrose

  • Infecção ativa (inclui crônica ativa e crônica persistente)

    • Tuberculose
    • Hepatite B (antígeno de superfície HBV positivo conhecido (HbsAg). Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo central da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HbsAg) são elegíveis
    • Hepatite C. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis somente se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.
    • Diagnóstico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV/anticorpos HIV 1/2 positivos) (o teste de HIV não é obrigatório)

  • Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc.]). As seguintes são exceções a este critério:

    • Pacientes com vitiligo ou alopecia
    • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
    • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
    • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
    • Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
  • Outras condições médicas concomitantes graves e/ou não controladas (por exemplo, infecção ativa ou não controlada, diabetes não controlada) que podem causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou comprometer o cumprimento do protocolo

• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe. As seguintes são exceções a este critério:

  • Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
  • Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
  • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)
  • É permitido o uso de medicamentos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) para o tratamento da osteoartrite e inibidores da síntese de ácido úrico para o tratamento da gota. Em caso de dúvidas, consulte o investigador-patrocinador.
• Mulheres grávidas ou lactantes. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de soro negativo ≤ 14 dias antes de iniciar o medicamento do estudo.
• Mulheres com potencial para engravidar, biologicamente capazes de conceber e que não utilizam contracepção conforme descrito no protocolo.
• Homens férteis não dispostos a usar métodos contraceptivos, conforme declarado no protocolo.
• Indivíduos que não querem ou não conseguem cumprir o protocolo
• Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de IP. NOTA: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo os medicamentos do estudo e até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo.
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.

Critérios de Exclusão (Somente Fase 1) Na Fase 1 do estudo, não há critérios de exclusão adicionais além dos descritos acima para todos os pacientes.

Critérios de exclusão (fase 2 apenas) Além dos critérios de exclusão descritos acima para todos os pacientes, os seguintes critérios de exclusão se aplicam aos pacientes inscritos na Fase 2 do estudo.

• Indivíduos com trato urinário superior concomitante (ou seja, ureter, pelve renal) carcinoma urotelial de alto grau. NOTA: Indivíduos com carcinoma urotelial do trato urinário superior não invasivo (Ta) de baixo grau concomitante são elegíveis. Da mesma forma, pacientes com histórico de carcinoma urotelial do trato superior de alto grau que foram tratados definitivamente com pelo menos uma avaliação da doença pós-tratamento (ou seja, citologia, biópsia, imagem) que demonstrem nenhuma evidência de doença residual são elegíveis.