Moderne immunterapi ved BCG-ikke-responsiv, BCG-tilbakefallende og høyrisiko BCG-naiv ikke-muskelinvasiv urothelial karsinom i blæren (ADAPT-BLADDER)

Inkluderingskriterier (alle pasienter):

Forsøkspersonen må oppfylle alle følgende relevante kriterier for å delta i denne studien:

• Histologisk bekreftet ikke-muskelinvasivt urotelialt karsinom i blæren (Ta-, T1- eller Tis-stadiet) på TURBT oppnådd innen 60 dager etter registrering. MERK: Blandede histologier er tillatt, forutsatt at en komponent av urotelialt karsinom er tilstede. Pasienter med histologisk bekreftet ikke-muskelinvasivt urotelialt blærekarsinom (Ta-, T1- eller Tis-stadium) på tidligere TURBT som gjennomgår re-reseksjon av tumorbasen for å bekrefte diagnosen og/eller utelukke tilstedeværelsen av muskelinvasiv sykdom ( T2 eller høyere) som ikke har nevneverdig svulst i re-reseksjonen TURBT er kvalifisert til å registrere seg forutsatt at deres reseksjon ble oppnådd innen 60 dager etter registrering og de oppfyller alle andre kvalifikasjonskriterier.
• ECOG (WHO) ytelsesstatus 0 eller 1
• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke

• Tilstrekkelig hematologisk, lever- og nyrefunksjon som definert av følgende laboratorieparametre:

  • Antall hvite blodlegemer (WBC) > 3,0 K/mm3
  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 K/mm3
  • Blodplater ≥ 100 K/mm3
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL
  • Serum totalt bilirubin: ≤ 1,5 x ULN
  • ALT og AST ≤ 2,5 x ULN
  • Serumkreatininclearance (CrCl) ≥ 30 ml/min ved bruk av den modifiserte Cockcroft-Gault-ligningen
• Forsøkspersoner som gir et skriftlig informert samtykke innhentet i henhold til lokale retningslinjer

Inkluderingskriterier (bare fase 1):

I tillegg til inklusjonskriteriene som kreves av alle pasientene ovenfor, kreves følgende inklusjonskriterier også for pasienter som melder seg på fase 1 av studien.

• BCG-reagerende sykdom definert av ett av følgende:

• Vedvarende eller tilbakevendende CIS med eller uten tilstedeværelse av samtidige Ta- eller T1-svulster innen 12 måneder etter fullføring av adekvat BCG-behandling
• Tilbakevendende høygradige Ta- eller T1-svulster innen 6 måneder etter fullføring av adekvat BCG-behandling. MERK: I erkjennelse av det faktum at prosedyreplanleggingsfaktorer utenfor pasientens eller behandlende leges kontroll kan forårsake utilsiktede forsinkelser i sykdomsevalueringer, pasienter med rene papillære svulster (Ta eller T1) uten komponenter av CIS med tilbakefall dokumentert innen 9 måneder etter fullføring av adekvat BCG-behandling som oppfyller alle andre kvalifikasjonskriterier kan vurderes for påmelding etter samråd med studielederen.
• Vedvarende T1 høygradige svulster ved den første sykdomsevalueringen (f. 3-måneders evaluering etter behandling) etter et adekvat BCG-induksjonskurs
• Prostatisk urethra involvering av NMIBC

• Adekvat BCG-behandling er definert som minst ett av følgende:

  • Minst 5 av 6 doser av en innledende BCG-induksjonskur pluss minst 2 av 3 doser vedlikeholdsbehandling
  • Minst 5 av 6 doser av en innledende BCG-induksjonskur pluss minst 2 av 6 doser av en andre induksjonskur. MERK: Pasienter med samtidige ikke-muskelinvasive svulster (CIS, Ta, T1) i prostataurethra og/eller samtidige ikke-invasive svulster (CIS, Ta) i de øvre urinveiene (ureter, nyrebekken) har tillatelse til å registrere seg i Fase 1 av studien. Pasienter med samtidige T1-svulster i de øvre urinveiene (ureter, nyrebekken) er ikke kvalifisert til å delta i fase 1 av studien. Pasienter som har oppfylt kriteriene som ikke reagerer på BCG på et hvilket som helst tidspunkt i sin behandlingshistorie har tillatelse til å melde seg inn i fase 1 av studien uavhengig av tidsrammen mellom deres siste BCG-behandlingsadministrasjon og studieregistreringsdatoene.

Inkluderingskriterier (kun fase 2):

I tillegg til inklusjonskriteriene som kreves for alle pasientene ovenfor, kreves følgende inklusjonskriterier også for pasienter som melder seg på fase 2 av studien.

• Høyrisiko NMIBC definert i henhold til modifiserte EORTC risikokriterier oppsummert som følger: MERK: Svulster med middels og lav risiko som definert nedenfor er ikke kvalifisert.

  • Lavrisikosvulster: Initial eller tilbakevendende svulst > 12 måneder etter reseksjon med alt av følgende:

    • Solitær svulst
    • Lav karakter
    • < 3 cm
    • Ingen CIS

  • Svulster med middels risiko

    --- Alle svulster som ikke er definert i de to tilstøtende kategoriene (mellom kategorien lav og høy risiko)

  • Høyrisikosvulster. Noen av følgende:

    • T1-svulst
    • Høy karakter
    • CIS
    • Multippel og tilbakevendende og store (> 3 cm) Ta lavgradige svulster (alle betingelser må være oppfylt for dette punktet på Ta lavgradige svulster)

• BCG-reagerende, BCG-tilbakefallende, BCG-vedvarende eller høyrisiko BCG-naive NMIBC definert som følger:

  • BCG-reagerende NMIBC er definert av ett av følgende:

    • Vedvarende eller tilbakevendende CIS med eller uten tilstedeværelse av samtidige Ta- eller T1-svulster innen 12 måneder etter fullføring av adekvat BCG-behandling
    • Tilbakevendende høygradige Ta- eller T1-svulster innen 6 måneder etter fullføring av adekvat BCG-behandling. MERK: I erkjennelse av det faktum at prosedyreplanleggingsfaktorer utenfor pasientens eller behandlende leges kontroll kan forårsake utilsiktede forsinkelser i sykdomsevalueringer, pasienter med rene høygradige papillære svulster (Ta eller T1) uten komponenter av CIS med tilbakefall dokumentert innen 9 måneder med fullføring av adekvat BCG-behandling som oppfyller alle andre kvalifikasjonskriterier kan vurderes for påmelding etter samråd med studielederen.
    • Vedvarende T1 høygradige svulster ved den første sykdomsevalueringen (f. 3 måneders evaluering etter behandling) etter et adekvat BCG-induksjonskurs
    • Prostatisk urethra involvering av NMIBC

  • Adekvat BCG-behandling er definert som minst ett av følgende:

    • Minst 5 av 6 doser av en innledende BCG-induksjonskur pluss minst 2 av 3 doser vedlikeholdsbehandling
    • Minst 5 av 6 doser av en innledende induksjonskurse pluss minst 2 av 6 doser av en andre induksjonskur
  • BCG-tilbakefallende NMIBC er definert som tilbakevendende høyrisiko-NMIBC etter oppnåelse av en fullstendig respons på BCG-induksjonsterapi som ikke oppfyller noen av kriteriene som ikke reagerer på BCG som er skissert i protokollen.
  • BCG-persisterende NMIBC er definert som vedvarende høyrisiko NMIBC ved den første sykdomsevalueringen etter initial BCG-induksjonsterapi (uten mellomliggende oppnåelse av fullstendig respons) der en andre kur med BCG-induksjonsterapi anses som en standardbehandling (f.eks. CIS eller høygradige Ta-svulster) som ikke oppfyller noen av kriteriene som ikke reagerer på BCG som er beskrevet i protokollen.
  • Høyrisiko BCG-naiv NMIBC er definert som høyrisiko NMIBC hos en pasient som aldri har fått intravesikal BCG-behandling. MERK: Pasienter som har mottatt intervenerende eller ytterligere ikke-BCG-baserte intravesikale terapier (f. kjemoterapi, ikke-BCG-undersøkelsesmidler) er kvalifisert forutsatt at de tilfredsstiller minst én av de ovennevnte BCG-ikke-responsive, BCG-tilbakefallende, BCG-persistente eller høyrisiko BCG-naive definisjonene på et hvilket som helst tidspunkt i sin behandlingshistorie.

Primære eksklusjonskriterier:

Ekskluderingskriterier (alle pasienter):

• Personer med muskelinvasiv (dvs. T2, T3, T4) lokalt avansert ikke-opererbart eller metastatisk urotelialt karsinom, vurdert ved baseline røntgenbilder oppnådd innen 60 dager før studieregistrering. Den nødvendige røntgenavbildningen inkluderer:

  • Mage/bekken - CT-skanning
  • Bryst - røntgen av thorax eller CT-skanning
• Personer med en annen aktiv andre malignitet enn ikke-melanom hudkreft og biokjemisk residiverende prostatakreft. Personer som har fullført all nødvendig behandling og anses å ha mindre enn 30 % risiko for tilbakefall, anses ikke å ha en aktiv andre malignitet og er kvalifisert for registrering.
• Pasienter som har mottatt siste administrering av en anti-kreftbehandling inkludert kjemoterapi, immunterapi og monoklonale antistoffer ≤ 4 uker før oppstart av studiemedikamentet, eller som ikke har kommet seg etter bivirkningene av slik terapi.

• Eventuell uløst toksisitet NCI CTCAE Grade ≥ 2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene

  • Pasienter med grad ≥ 2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med sponsor-etterforskeren.
  • Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med durvalumab, kan bare inkluderes etter konsultasjon med sponsor-etterforskeren.
• Pasienter som har mottatt tidligere behandling med PD-1-, PD-L1- eller CTLA-4-rettede midler.
• Personer som tidligere har hatt stråling mot prostata eller bekken. MERK: Utelukkelsen av pasienter som tidligere har hatt stråling mot prostata eller bekken gjelder både fase 1 og 2 av studien kun innenfor stråling som inneholder studieregimer. Pasienter med tidligere prostata- eller bekkenstråling i anamnesen som oppfyller alle andre kvalifikasjonskriterier, kan vurderes for fase 1 og fase 2-registrering til studieregimer som ikke inneholder stråling etter samråd med studielederen.
• Personer som har gjennomgått større operasjoner (f. intrathorax, intraabdominal eller intrabekken), åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade ≤ 4 uker før oppstart av studiemedikamentet, eller personer som har hatt mindre prosedyrer (dvs. TURBT), perkutane biopsier eller plassering av vaskulær tilgangsanordning ≤ 1 uke før oppstart av studiemedikamentet, eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av en slik prosedyre eller skade

• Personer med noen av følgende samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som kan kompromittere deltakelse i studien:

  • Klinisk signifikante hjertesykdommer, inkludert noen av følgende:

    • Anamnese eller tilstedeværelse av alvorlige ukontrollerte ventrikulære arytmier
    • Klinisk signifikant hvilebradykardi
    • Noen av følgende innen 3 måneder før oppstart av studiemedikamentet: hjerteinfarkt (MI), alvorlig/ustabil angina, koronararteriebypassgraft (CABG), kongestiv hjertesvikt (CHF), cerebrovaskulær ulykke (CVA), forbigående iskemisk angrep (TIA) ), Lungeemboli (PE)
    • Ukontrollert hypertensjon definert av en SBP ≥ 160 mm Hg og/eller DBP ≥ 100 mm Hg, med eller uten antihypertensiv(e) medisin(er)
  • Skrumplever

  • Aktiv infeksjon (inkluderer kronisk aktiv og kronisk vedvarende)

    • Tuberkulose
    • Hepatitt B (kjent positivt HBV overflateantigen (HbsAg). Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelsen av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HbsAg) er kvalifisert
    • Hepatitt C. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV RNA.
    • Kjent diagnose av humant immunsviktvirus (HIV/positive HIV 1/2 antistoffer) infeksjon (HIV-testing er ikke obligatorisk)

  • Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves' sykdom revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc.]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

    • Pasienter med vitiligo eller alopecia
    • Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto syndrom) stabile på hormonerstatning
    • Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
    • Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med studielegen
    • Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene
  • Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte samtidige medisinske tilstander (f. aktiv eller ukontrollert infeksjon, ukontrollert diabetes) som kan forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer eller kompromittere overholdelse av protokollen

• Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av durvalumab. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

  • Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke skal overstige 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende
  • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning)
  • Bruk av ikke-steroide antiinflammatoriske medisiner (NSAIDS) for behandling av slitasjegikt og urinsyresyntesehemmere for behandling av gikt er tillatt. For spørsmål, vennligst kontakt sponsor-etterforskeren.
• Gravide eller ammende kvinner. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumtest ≤ 14 dager før oppstart av studiemedisin.
• Kvinner i fertil alder, som er biologisk i stand til å bli gravide, og som ikke bruker prevensjon som beskrevet i protokollen.
• Fertile menn er ikke villige til å bruke prevensjon, som det står i protokollen.
• Forsøkspersoner som ikke vil eller er i stand til å overholde protokollen
• Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av IP. MERK: Pasienter, hvis de er påmeldt, bør ikke motta levende vaksine mens de mottar studiemedikamenter og inntil 30 dager etter siste dose med studiemedisin.
• Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av studiemedikamentets hjelpestoffer.

Eksklusjonskriterier (kun fase 1) I fase 1 av studien er det ingen ekstra eksklusjonskriterier utover de som er beskrevet for alle pasientene ovenfor.

Eksklusjonskriterier (kun fase 2) I tillegg til eksklusjonskriteriene beskrevet for alle pasienter ovenfor, gjelder følgende eksklusjonskriterier for pasienter som melder seg inn i fase 2 av studien.

• Personer med samtidig øvre urinveier (dvs. urinleder, nyrebekken) høygradig urotelialt karsinom. MERK: Personer med samtidig lavgradig ikke-invasiv (Ta) urotelialt karsinom i øvre urinveier er kvalifisert. Tilsvarende pasienter med en historie med høygradig urotelialt karsinom i øvre del av området som har blitt definitivt behandlet med minst én sykdomsvurdering etter behandling (dvs. cytologi, biopsi, bildebehandling) som ikke viser tegn på gjenværende sykdom er kvalifisert.