Современная иммунотерапия при БЦЖ-резистентной, БЦЖ-рецидивирующей и высоком риске БЦЖ-неинвазивной немышечно-инвазивной уротелиальной карциномы мочевого пузыря (ADAPT-BLADDER)

Критерии включения (все пациенты):

Субъект должен соответствовать всем следующим применимым критериям для участия в этом исследовании:

• Гистологически подтвержденная немышечно-инвазивная уротелиальная карцинома мочевого пузыря (стадия Ta, T1 или Tis) при трансуретральной резекции мочевого пузыря, полученная в течение 60 дней после регистрации. ПРИМЕЧАНИЕ. Допускаются смешанные гистологии при условии наличия компонента уротелиальной карциномы. Пациенты с гистологически подтвержденной немышечно-инвазивной уротелиальной карциномой мочевого пузыря (стадия Ta, T1 или Tis) после предшествующей ТУР, которым проводится повторная резекция основания опухоли для подтверждения диагноза и/или исключения наличия мышечно-инвазивного заболевания. T2 или выше), у которых нет заметной опухоли при повторной резекции TURBT, имеют право на регистрацию при условии, что их повторная резекция была получена в течение 60 дней после регистрации и они соответствуют всем другим критериям приемлемости.
• Статус производительности ECOG (ВОЗ) 0 или 1
• Возраст ≥ 18 лет на момент согласия

• Адекватная гематологическая, печеночная и почечная функция, определяемая следующими лабораторными параметрами:

  • Количество лейкоцитов (WBC) > 3,0 K/мм3
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 К/мм3
  • Тромбоциты ≥ 100 К/мм3
  • Гемоглобин (Hgb) ≥ 9 г/дл
  • Общий билирубин сыворотки: ≤ 1,5 х ВГН
  • АЛТ и АСТ ≤ 2,5 х ВГН
  • Клиренс креатинина сыворотки (CrCl) ≥ 30 мл/мин с использованием модифицированного уравнения Кокрофта-Голта.
• Субъекты, которые дают письменное информированное согласие, полученное в соответствии с местными правилами

Критерии включения (только этап 1):

В дополнение к критериям включения, требуемым для всех пациентов, указанных выше, следующие критерии включения также требуются для пациентов, включенных в Фазу 1 исследования.

• БЦЖ-резистентное заболевание, определяемое любым из следующих признаков:

• Стойкая или рецидивирующая CIS с наличием или отсутствием сопутствующих опухолей Ta или T1 в течение 12 месяцев после завершения адекватной терапии БЦЖ
• Рецидив опухоли высокой степени злокачественности Ta или T1 в течение 6 месяцев после завершения адекватной терапии БЦЖ. ПРИМЕЧАНИЕ. Учитывая тот факт, что факторы планирования процедур, не зависящие от пациента или лечащего врача, могут вызвать непреднамеренные задержки в оценке заболевания, пациентам с чисто папиллярными опухолями (Ta или T1) без компонентов CIS с рецидивом, зарегистрированным в течение 9 месяцев после завершение адекватной терапии БЦЖ, которые соответствуют всем другим критериям приемлемости, могут быть рассмотрены для зачисления после консультации с председателем исследования.
• Персистирующие опухоли высокой степени Т1 при первой оценке заболевания (например, Оценка через 3 месяца после лечения) после адекватного курса индукции БЦЖ
• Вовлечение простатической уретры при НМИРМЖ

• Адекватная терапия БЦЖ определяется как минимум одним из следующего:

  • Не менее 5 из 6 доз начального индукционного курса БЦЖ плюс не менее 2 из 3 доз поддерживающей терапии
  • Не менее 5 из 6 доз начального индукционного курса БЦЖ плюс не менее 2 из 6 доз второго индукционного курса. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с одновременными неинвазивными опухолями (CIS, Ta, T1) в предстательной уретре и/или одновременными неинвазивными опухолями (CIS, Ta) в верхних мочевыводящих путях (мочеточник, почечная лоханка) могут быть зарегистрированы в Фаза 1 исследования. Пациенты с сопутствующими опухолями T1 в верхних мочевыводящих путях (мочеточник, почечная лоханка) не могут быть включены в 1-ю фазу исследования. Пациентам, которые в какой-либо момент истории лечения соответствовали критериям нечувствительности к БЦЖ, разрешается включаться в 1-ю фазу исследования независимо от временных рамок между их последним введением БЦЖ и датами регистрации в исследовании.

Критерии включения (только этап 2):

В дополнение к критериям включения, требуемым для всех пациентов, указанных выше, следующие критерии включения также требуются для пациентов, включенных в фазу 2 исследования.

• NMIBC высокого риска, определенный в соответствии с модифицированными критериями риска EORTC, резюмированы следующим образом: ПРИМЕЧАНИЕ. Опухоли промежуточного и низкого риска, как определено ниже, не подходят.

  • Опухоли низкого риска: Первичная или рецидивирующая опухоль > 12 месяцев после резекции со всеми следующими признаками:

    • Солитарная опухоль
    • Низкая оценка
    • < 3 см
    • Нет СНГ

  • Опухоли промежуточного риска

    --- Все опухоли, не относящиеся к двум соседним категориям (между категориями низкого и высокого риска)

  • Опухоли высокого риска. Любое из следующего:

    • опухоль Т1
    • Высокий класс
    • СНГ
    • Множественные, рецидивирующие и крупные (> 3 см) опухоли Ta ​​низкой степени злокачественности (для этой точки должны быть соблюдены все условия для опухолей Ta низкой степени злокачественности)

• БЦЖ-резистентный, БЦЖ-рецидивирующий, БЦЖ-персистентный или НМИРМЖ высокого риска, не получавший БЦЖ, определяется следующим образом:

  • Нечувствительный к БЦЖ НМИРМЖ определяется любым из следующих признаков:

    • Стойкая или рецидивирующая CIS с наличием или отсутствием сопутствующих опухолей Ta или T1 в течение 12 месяцев после завершения адекватной терапии БЦЖ
    • Рецидив опухоли высокой степени злокачественности Ta или T1 в течение 6 месяцев после завершения адекватной терапии БЦЖ. ПРИМЕЧАНИЕ. Учитывая тот факт, что факторы планирования процедур, не зависящие от пациента или лечащего врача, могут вызвать непреднамеренные задержки в оценке заболевания, пациентам с чистыми папиллярными опухолями высокой степени злокачественности (Ta или T1) без компонентов CIS с рецидивом, зарегистрированным в пределах 9 месяцев после завершения адекватной терапии БЦЖ, которые соответствуют всем остальным критериям приемлемости, могут быть рассмотрены для зачисления после консультации с руководителем исследования.
    • Персистирующие опухоли высокой степени Т1 при первой оценке заболевания (например, Оценка через 3 месяца после лечения) после адекватного курса индукции БЦЖ
    • Вовлечение простатической уретры при НМИРМЖ

  • Адекватная терапия БЦЖ определяется как минимум одним из следующего:

    • Не менее 5 из 6 доз начального индукционного курса БЦЖ плюс не менее 2 из 3 доз поддерживающей терапии
    • Не менее 5 из 6 доз начального индукционного курса БЦЖ плюс не менее 2 из 6 доз второго индукционного курса
  • БЦЖ-рецидивирующий НМИРМЖ определяется как рецидивирующий НМИРМЖ высокого риска после достижения полного ответа на индукционную терапию БЦЖ, который не соответствует ни одному из критериев отсутствия реакции на БЦЖ, изложенных в протоколе.
  • БЦЖ-персистирующий НМИРМЖ определяется как персистирующий НМИРМЖ высокого риска при первой оценке заболевания после первоначальной индукционной терапии БЦЖ (без промежуточного достижения полного ответа), для которого повторный курс индукционной терапии БЦЖ считается стандартом лечения (например, CIS или опухоли Ta ​​высокой степени злокачественности), которые не соответствуют ни одному из критериев отсутствия реакции на БЦЖ, изложенных в протоколе.
  • НМИРМЖ высокого риска, ранее не получавший БЦЖ, определяется как НМИРМЖ высокого риска у пациента, который никогда не получал внутрипузырную терапию БЦЖ. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты, получившие промежуточную или дополнительную внутрипузырную терапию, не основанную на БЦЖ (например, химиотерапия, не-БЦЖ-исследуемые агенты) имеют право на участие при условии, что они удовлетворяют по крайней мере одному из приведенных выше определений невосприимчивости к БЦЖ, рецидива БЦЖ, персистентности БЦЖ или группы высокого риска без применения БЦЖ в любой момент их истории лечения.

Основные критерии исключения:

Критерии исключения (все пациенты):

• Субъекты с мышечно-инвазивным (т.е. T2, T3, T4) местно-распространенная нерезектабельная или метастатическая уротелиальная карцинома по оценке исходного рентгенографического изображения, полученного в течение 60 дней до регистрации в исследовании. К обязательным рентгенологическим исследованиям относятся:

  • Брюшная полость/таз – компьютерная томография
  • Грудь - рентген грудной клетки или компьютерная томография
• Субъекты с другим активным вторым злокачественным новообразованием, отличным от немеланомного рака кожи и биохимического рецидива рака предстательной железы. Субъекты, которые завершили всю необходимую терапию и риск рецидива которых считается менее 30%, не считаются имеющими активное второе злокачественное новообразование и имеют право на регистрацию.
• Субъекты, которые в последний раз получали противораковую терапию, включая химиотерапию, иммунотерапию и моноклональные антитела, ≤ 4 недель до начала приема исследуемого препарата или которые не оправились от побочных эффектов такой терапии.

• Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE Grade ≥ 2 в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения

  • Пациенты с невропатией ≥ 2 степени будут оцениваться в индивидуальном порядке после консультации со спонсором-исследователем.
  • Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации со спонсором-исследователем.
• Субъекты, которые ранее получали терапию агентами, направленными на PD-1, PD-L1 или CTLA-4.
• Субъекты, у которых ранее проводилось облучение простаты или таза. ПРИМЕЧАНИЕ. Исключение пациентов, которым ранее проводилось облучение предстательной железы или таза, относится как к фазе 1, так и к 2 фазе исследования только в рамках режимов исследования, содержащих облучение. Пациенты с лучевой терапией предстательной железы или органов малого таза в анамнезе, отвечающие всем остальным критериям приемлемости, могут быть рассмотрены для включения в фазы 1 и 2 для включения в схемы исследования, не содержащие лучевую терапию, после консультации с научным руководителем.
• Субъекты, перенесшие серьезную операцию (например, внутригрудная, внутрибрюшная или внутритазовая), открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение ≤ 4 недель до начала приема исследуемого препарата, или субъекты, перенесшие незначительные процедуры (т. TURBT), чрескожная биопсия или установка устройства для сосудистого доступа ≤ 1 недели до начала приема исследуемого препарата, или те, кто не оправился от побочных эффектов такой процедуры или травмы

• Субъекты с любым из следующих одновременных тяжелых и / или неконтролируемых заболеваний, которые могут поставить под угрозу участие в исследовании:

  • Клинически значимые заболевания сердца, включая любое из следующего:

    • История или наличие серьезных неконтролируемых желудочковых аритмий
    • Клинически значимая брадикардия в покое
    • Любое из следующего в течение 3 месяцев до начала приема исследуемого препарата: инфаркт миокарда (ИМ), тяжелая/нестабильная стенокардия, аортокоронарное шунтирование (АКШ), застойная сердечная недостаточность (ЗСН), нарушение мозгового кровообращения (ЦВС), транзиторная ишемическая атака (ТИА). ), легочная эмболия (ТЭЛА)
    • Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая по САД ≥ 160 мм рт. ст. и/или ДАД ≥ 100 мм рт. ст., с применением антигипертензивных препаратов или без них
  • Цирроз печени

  • Активная инфекция (включает хроническую активную и хроническую персистенцию)

    • Туберкулез
    • Гепатит В (известно положительный поверхностный антиген ВГВ (HbsAg). Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие основных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HbsAg) имеют право на участие.
    • Гепатит С. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании, только если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.
    • Известный диагноз вируса иммунодефицита человека (ВИЧ/положительные антитела к ВИЧ 1/2) инфекции (тестирование на ВИЧ не является обязательным)

  • Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

    • Пациенты с витилиго или алопецией
    • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.
    • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
    • Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
    • Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
  • Другие сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые сопутствующие заболевания (например, активная или неконтролируемая инфекция, неконтролируемый диабет), которые могут вызвать неприемлемый риск для безопасности или поставить под угрозу соблюдение протокола

• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба. Исключениями из этого критерия являются:

  • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
  • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента
  • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)
  • Разрешено использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) для лечения остеоартрита и ингибиторов синтеза мочевой кислоты для лечения подагры. По вопросам обращайтесь к спонсору-исследователю.
• Беременные или кормящие женщины. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат анализа сыворотки ≤ 14 дней до начала приема исследуемого препарата.
• Женщины детородного возраста, которые биологически способны к зачатию и не используют противозачаточные средства, как описано в протоколе.
• Фертильные мужчины, не желающие использовать средства контрацепции, как указано в протоколе.
• Субъекты, не желающие или неспособные соблюдать протокол
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы IP. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время приема исследуемых препаратов и в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.

Критерии исключения (только для фазы 1) На фазе 1 исследования не существует дополнительных критериев исключения, кроме описанных выше для всех пациентов.

Критерии исключения (только для фазы 2) В дополнение к критериям исключения, описанным выше для всех пациентов, к пациентам, включенным в фазу 2 исследования, применяются следующие критерии исключения.

• Субъекты с одновременным поражением верхних мочевых путей (т.е. мочеточник, почечная лоханка) уротелиальная карцинома высокой степени злокачественности. ПРИМЕЧАНИЕ. Подходят субъекты с одновременным низкосортным неинвазивным (Ta) уротелиальным раком верхних мочевых путей. Аналогичным образом, пациенты с уротелиальной карциномой верхних мочевыводящих путей высокой степени злокачественности в анамнезе, которые прошли окончательное лечение по крайней мере с одной оценкой заболевания после лечения (т. цитология, биопсия, визуализация), которые не демонстрируют признаков остаточного заболевания.