Moderne immunotherapie bij BCG-niet-reagerend, BCG-relapsing en hoog risico BCG-naïef niet-spierinvasief urotheelcarcinoom van de blaas (ADAPT-BLADDER)

Inclusiecriteria (alle patiënten):

De proefpersoon moet aan alle volgende toepasselijke criteria voldoen om aan dit onderzoek deel te nemen:

• Histologisch bevestigd niet-spierinvasief urotheelcarcinoom van de blaas (Ta-, T1- of Tis-stadium) op TURBT verkregen binnen 60 dagen na registratie. OPMERKING: Gemengde histologieën zijn toegestaan, op voorwaarde dat er een component van urotheelcarcinoom aanwezig is. Patiënten met histologisch bevestigd niet-spierinvasief urotheelcarcinoom van de blaas (Ta-, T1- of Tis-stadium) met eerdere TURBT die een herresectie van de tumorbasis ondergaan om de diagnose te bevestigen en/of de aanwezigheid van een spierinvasieve ziekte uit te sluiten ( T2 of hoger) die geen merkbare tumor hebben in de re-resectie TURBT komen in aanmerking voor inschrijving op voorwaarde dat hun re-resectie binnen 60 dagen na registratie werd verkregen en ze voldoen aan alle andere geschiktheidscriteria.
• ECOG (WHO) prestatiestatus 0 of 1
• Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van toestemming

• Adequate hematologische, lever- en nierfunctie zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumparameters:

  • Aantal witte bloedcellen (WBC) > 3,0 K/mm3
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 K/mm3
  • Bloedplaatjes ≥ 100 K/mm3
  • Hemoglobine (Hgb) ≥ 9 g/dl
  • Serum totaal bilirubine: ≤ 1,5 x ULN
  • ALAT en ASAT ≤ 2,5 x ULN
  • Serumcreatinineklaring (CrCl) ≥ 30 ml/min met de aangepaste Cockcroft-Gault-vergelijking
• Onderwerpen die een schriftelijke geïnformeerde toestemming geven, verkregen volgens lokale richtlijnen

Opnamecriteria (alleen fase 1):

Naast de inclusiecriteria die vereist zijn voor alle bovenstaande patiënten, zijn de volgende inclusiecriteria ook vereist voor patiënten die zich inschrijven voor fase 1 van het onderzoek.

• BCG-niet-reagerende ziekte gedefinieerd door een van de volgende:

• Aanhoudend of recidiverend CIS met of zonder de aanwezigheid van gelijktijdige Ta- of T1-tumoren binnen 12 maanden na voltooiing van adequate BCG-therapie
• Terugkerende hooggradige Ta- of T1-tumoren binnen 6 maanden na voltooiing van adequate BCG-therapie. OPMERKING: In erkenning van het feit dat factoren bij het plannen van procedures buiten de controle van de patiënt of behandelend arts onbedoelde vertragingen in ziekte-evaluaties kunnen veroorzaken, patiënten met zuivere papillaire tumoren (Ta of T1) zonder componenten van CIS met recidief gedocumenteerd binnen 9 maanden na voltooiing van adequate BCG-therapie die aan alle andere geschiktheidscriteria voldoen, kan worden overwogen voor inschrijving na overleg met de studievoorzitter.
• Persistente T1-hooggradige tumoren bij de eerste evaluatie van de ziekte (bijv. evaluatie na behandeling na 3 maanden) na een adequate BCG-inductiecursus
• Prostaat urethra betrokkenheid van NMIBC

• Adequate BCG-therapie wordt gedefinieerd als ten minste een van de volgende:

  • Ten minste 5 van de 6 doses van een initiële BCG-inductiekuur plus ten minste 2 van de 3 doses onderhoudstherapie
  • Ten minste 5 van de 6 doses van een initiële BCG-inductiekuur plus ten minste 2 van de 6 doses van een tweede inductiekuur. OPMERKING: Patiënten met gelijktijdige niet-spierinvasieve tumoren (CIS, Ta, T1) in de prostaat urethra en/of gelijktijdige niet-invasieve tumoren (CIS, Ta) in de bovenste urinewegen (ureter, nierbekken) mogen zich inschrijven voor Fase 1 van de studie. Patiënten met gelijktijdige T1-tumoren in de bovenste urinewegen (ureter, nierbekken) komen niet in aanmerking voor deelname aan fase 1 van de studie. Patiënten die op enig moment in hun behandelingsgeschiedenis aan de criteria voor BCG-niet-reagerend hebben voldaan, mogen zich inschrijven voor fase 1 van het onderzoek, ongeacht het tijdsbestek tussen hun meest recente BCG-behandelingstoediening en onderzoeksregistratiedata.

Opnamecriteria (alleen fase 2):

Naast de inclusiecriteria die vereist zijn voor alle bovenstaande patiënten, zijn de volgende inclusiecriteria ook vereist voor patiënten die zich inschrijven voor fase 2 van het onderzoek.

• NMIBC met hoog risico gedefinieerd volgens gewijzigde EORTC-risicocriteria die als volgt zijn samengevat: OPMERKING: Tumoren met gemiddeld en laag risico, zoals hieronder gedefinieerd, komen niet in aanmerking.

  • Tumoren met laag risico: initiële of terugkerende tumor > 12 maanden na resectie met alle volgende kenmerken:

    • Eenzame tumor
    • Lage score
    • < 3 cm
    • Geen CIS

  • Tumoren met gemiddeld risico

    --- Alle tumoren die niet zijn gedefinieerd in de twee aangrenzende categorieën (tussen de categorie laag en hoog risico)

  • Tumoren met een hoog risico. Een van de volgende:

    • T1 tumor
    • Hoog cijfer
    • GOS
    • Meerdere en recidiverende en grote (> 3 cm) Ta laaggradige tumoren (aan alle voorwaarden moet voor dit punt worden voldaan bij Ta laaggradige tumoren)

• BCG-niet-reagerend, BCG-relapsing, BCG-persistent of hoog-risico BCG-naïef NMIBC gedefinieerd als volgt:

  • BCG-niet-reagerende NMIBC wordt gedefinieerd door een van de volgende:

    • Aanhoudend of recidiverend CIS met of zonder de aanwezigheid van gelijktijdige Ta- of T1-tumoren binnen 12 maanden na voltooiing van adequate BCG-therapie
    • Terugkerende hooggradige Ta- of T1-tumoren binnen 6 maanden na voltooiing van adequate BCG-therapie. OPMERKING: In erkenning van het feit dat factoren in het plannen van procedures buiten de controle van de patiënt of behandelend arts onbedoelde vertragingen kunnen veroorzaken bij ziekte-evaluaties, patiënten met zuivere hoogwaardige papillaire tumoren (Ta of T1) zonder componenten van CIS met recidief gedocumenteerd binnen 9 maanden na voltooiing van adequate BCG-therapie die aan alle andere geschiktheidscriteria voldoen, kan na overleg met de studievoorzitter in aanmerking komen voor inschrijving.
    • Persistente T1-hooggradige tumoren bij de eerste evaluatie van de ziekte (bijv. evaluatie na behandeling na 3 maanden) na een adequate BCG-inductiecursus
    • Prostaat urethra betrokkenheid van NMIBC

  • Adequate BCG-therapie wordt gedefinieerd als ten minste een van de volgende:

    • Ten minste 5 van de 6 doses van een initiële BCG-inductiekuur plus ten minste 2 van de 3 doses onderhoudstherapie
    • Ten minste 5 van de 6 doses van een initiële BCG-inductiekuur plus ten minste 2 van de 6 doses van een tweede inductiekuur
  • BCG-relapsing NMIBC wordt gedefinieerd als terugkerende NMIBC met een hoog risico na het bereiken van een volledige respons op BCG-inductietherapie die niet voldoet aan een van de BCG-niet-reagerende criteria die in het protocol worden beschreven.
  • BCG-persistente NMIBC wordt gedefinieerd als aanhoudende NMIBC met een hoog risico bij de eerste evaluatie van de ziekte na initiële BCG-inductietherapie (zonder tussenliggende voltooiing van volledige respons) waarvoor een tweede kuur van BCG-inductietherapie wordt beschouwd als een standaardbehandeling (bijv. CIS of hoogwaardige Ta-tumoren) die niet voldoen aan een van de BCG-niet-reagerende criteria die in het protocol worden beschreven.
  • Hoog-risico BCG-naïeve NMIBC wordt gedefinieerd als hoog-risico NMIBC bij een patiënt die nog nooit intravesicale BCG-therapie heeft gekregen. OPMERKING: Patiënten die tussentijdse of aanvullende niet-BCG-gebaseerde intravesicale therapieën hebben gekregen (bijv. chemotherapie, niet-BCG-onderzoeksmiddelen) komen in aanmerking op voorwaarde dat ze voldoen aan ten minste één van de bovenstaande BCG-niet-reagerende, BCG-relapsing, BCG-persistente of hoog-risico BCG-naïeve definities op enig moment in hun behandelingsgeschiedenis.

Primaire uitsluitingscriteria:

Uitsluitingscriteria (alle patiënten):

• Proefpersonen met spierinvasieve (d.w.z. T2, T3, T4) lokaal gevorderd inoperabel of gemetastaseerd urotheelcarcinoom zoals beoordeeld op baseline radiografische beeldvorming verkregen binnen 60 dagen voorafgaand aan onderzoeksregistratie. De vereiste radiografische beeldvorming omvat:

  • Buik/bekken - CT-scan
  • Borst - thoraxfoto of CT-scan
• Proefpersonen met een andere actieve tweede maligniteit anders dan niet-melanoom huidkanker en biochemisch recidiverende prostaatkanker. Proefpersonen die alle noodzakelijke therapie hebben voltooid en waarvan wordt aangenomen dat ze minder dan 30% risico op terugval hebben, worden niet geacht een actieve tweede maligniteit te hebben en komen in aanmerking voor inschrijving.
• Proefpersonen die ≤ 4 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel de laatste toediening van een antikankertherapie hebben gekregen, waaronder chemotherapie, immunotherapie en monoklonale antilichamen, of die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke therapie.

• Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE Graad ≥ 2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria

  • Patiënten met graad ≥ 2 neuropathie zullen van geval tot geval worden beoordeeld na overleg met de sponsor-onderzoeker.
  • Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de sponsor-onderzoeker.
• Proefpersonen die eerder zijn behandeld met door PD-1, PD-L1 of CTLA-4 aangestuurde middelen.
• Proefpersonen die eerder zijn bestraald op de prostaat of het bekken. OPMERKING: De uitsluiting van patiënten die eerder bestraling van de prostaat of het bekken hebben gehad, is alleen van toepassing op fase 1 en 2 van de studie binnen stralingsbevattende onderzoeksregimes. Patiënten met een voorgeschiedenis van prostaat- of bekkenbestraling die aan alle andere geschiktheidscriteria voldoen, kunnen na overleg met de onderzoeksleider in aanmerking komen voor fase 1- en fase 2-inschrijving voor niet-stralingsbevattende onderzoeksregimes.
• Proefpersonen die een grote operatie hebben ondergaan (bijv. intra-thoracaal, intra-abdominaal of intra-bekken), open biopsie of significant traumatisch letsel ≤ 4 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, of proefpersonen die kleine ingrepen hebben ondergaan (d.w.z. TURBT), percutane biopsieën of plaatsing van een apparaat voor vasculaire toegang ≤ 1 week voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke procedure of letsel

• Proefpersonen met een van de volgende gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen die deelname aan het onderzoek in gevaar kunnen brengen:

  • Klinisch significante hartaandoeningen, waaronder een van de volgende:

    • Geschiedenis of aanwezigheid van ernstige ongecontroleerde ventriculaire aritmieën
    • Klinisch significante bradycardie in rust
    • Een van de volgende symptomen binnen 3 maanden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel: myocardinfarct (MI), ernstige/onstabiele angina, coronaire bypassoperatie (CABG), congestief hartfalen (CHF), cerebrovasculair accident (CVA), voorbijgaande ischemische aanval (TIA) ), Longembolie (PE)
    • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd door een SBP ≥ 160 mm Hg en/of DBP ≥ 100 mm Hg, met of zonder antihypertensieve medicatie(s)
  • Cirrose

  • Actieve infectie (inclusief chronisch actief en chronisch aanhoudend)

    • Tuberculose
    • Hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakteantigeen (HbsAg). Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HbsAg) komen in aanmerking
    • Hepatitis C. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
    • Bekende diagnose van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv/positieve hiv 1/2 antilichamen) (hiv-testen is niet verplicht)

  • Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    • Patiënten met vitiligo of alopecia
    • Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
    • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
    • Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
    • Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet
  • Andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde bijkomende medische aandoeningen (bijv. actieve of ongecontroleerde infectie, ongecontroleerde diabetes) die onaanvaardbare veiligheidsrisico's kunnen veroorzaken of de naleving van het protocol in gevaar kunnen brengen

• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
  • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg / dag prednison of het equivalent daarvan
  • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)
  • Het gebruik van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) voor de behandeling van artrose en urinezuursyntheseremmers voor de behandeling van jicht is toegestaan. Voor vragen kunt u terecht bij de sponsoronderzoeker.
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumtest hebben ≤ 14 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die biologisch in staat zijn om zwanger te worden en die geen anticonceptie gebruiken zoals beschreven in het protocol.
• Vruchtbare mannen die geen anticonceptie willen gebruiken, zoals vermeld in het protocol.
• Proefpersonen die het protocol niet willen of kunnen naleven
• Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. OPMERKING: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze de onderzoeksgeneesmiddelen krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.

Uitsluitingscriteria (alleen fase 1) In fase 1 van het onderzoek zijn er geen aanvullende uitsluitingscriteria naast de hierboven beschreven voor alle patiënten.

Uitsluitingscriteria (alleen fase 2) Naast de hierboven beschreven uitsluitingscriteria voor alle patiënten, zijn de volgende uitsluitingscriteria van toepassing op patiënten die zich inschrijven voor fase 2 van het onderzoek.

• Proefpersonen met gelijktijdige bovenste urinewegen (d.w.z. urineleider, nierbekken) hooggradig urotheelcarcinoom. OPMERKING: Onderwerpen met gelijktijdig laaggradig niet-invasief (Ta) urotheelcarcinoom van de bovenste urinewegen komen in aanmerking. Evenzo kunnen patiënten met een voorgeschiedenis van hooggradig urotheelcarcinoom van de bovenste tractus die definitief is behandeld met ten minste één ziektebeoordeling na de behandeling (d.w.z. cytologie, biopsie, beeldvorming) die geen bewijs van resterende ziekte aantoont, komen in aanmerking.