Immunothérapie moderne dans le carcinome urothélial de la vessie insensible au BCG, récidivant au BCG et à haut risque naïf de BCG et non invasif musculaire (ADAPT-BLADDER)

Critères d'inclusion (tous les patients) :

Le sujet doit répondre à tous les critères applicables suivants pour participer à cette étude :

• Carcinome urothélial de la vessie non invasif musculaire confirmé histologiquement (stade Ta, T1 ou Tis) sur TURBT obtenu dans les 60 jours suivant l'enregistrement. REMARQUE : Les histologies mixtes sont autorisées, à condition qu'un composant du carcinome urothélial soit présent. Patients atteints d'un carcinome urothélial non invasif musculaire de la vessie confirmé histologiquement (stade Ta, T1 ou Tis) lors d'une TURBT antérieure qui subissent une résection de la base tumorale pour confirmer le diagnostic et/ou exclure la présence d'une maladie envahissante musculaire ( T2 ou plus) qui n'ont pas de tumeur appréciable dans la résection TURBT sont éligibles pour s'inscrire à condition que leur résection ait été obtenue dans les 60 jours suivant l'inscription et qu'ils répondent à tous les autres critères d'éligibilité.
• Statut de performance ECOG (OMS) 0 ou 1
• Âge ≥ 18 ans au moment du consentement

• Fonction hématologique, hépatique et rénale adéquate telle que définie par les paramètres de laboratoire suivants :

  • Numération des globules blancs (WBC) > 3,0 K/mm3
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 K/mm3
  • Plaquettes ≥ 100 K/mm3
  • Hémoglobine (Hb) ≥ 9 g/dL
  • Bilirubine totale sérique : ≤ 1,5 x LSN
  • ALT et AST ≤ 2,5 x LSN
  • Clairance de la créatinine sérique (ClCr) ≥ 30 mL/min selon l'équation modifiée de Cockcroft-Gault
• Sujets qui donnent un consentement éclairé écrit obtenu conformément aux directives locales

Critères d'inclusion (phase 1 uniquement) :

En plus des critères d'inclusion requis pour tous les patients ci-dessus, les critères d'inclusion suivants sont également requis pour les patients s'inscrivant à la phase 1 de l'étude.

• Maladie ne répondant pas au BCG définie par l'un des éléments suivants :

• CIS persistant ou récurrent avec ou sans présence de tumeurs Ta ou T1 concomitantes dans les 12 mois suivant la fin d'un traitement BCG adéquat
• Tumeurs Ta ou T1 de haut grade récurrentes dans les 6 mois suivant la fin d'un traitement BCG adéquat. REMARQUE : En reconnaissance du fait que des facteurs de planification de la procédure indépendants de la volonté du patient ou du médecin traitant peuvent entraîner des retards imprévus dans les évaluations de la maladie, les patients atteints de tumeurs papillaires pures (Ta ou T1) sans composants de CIS avec récidive documentée dans les 9 mois suivant l'achèvement d'un traitement BCG adéquat qui répond à tous les autres critères d'éligibilité peut être considéré pour l'inscription après consultation avec le directeur de l'étude.
• Tumeurs de haut grade T1 persistantes lors de la première évaluation de la maladie (par ex. 3 mois d'évaluation post-traitement) après un traitement d'induction adéquat du BCG
• Atteinte de l'urètre prostatique du NMIBC

• Un traitement BCG adéquat est défini comme au moins l'un des éléments suivants :

  • Au moins 5 des 6 doses d'un traitement d'induction initial par le BCG plus au moins 2 des 3 doses de traitement d'entretien
  • Au moins 5 des 6 doses d'un cycle d'induction initial du BCG plus au moins 2 des 6 doses d'un deuxième cycle d'induction. REMARQUE : Les patients atteints de tumeurs non invasives musculaires (CIS, Ta, T1) dans l'urètre prostatique et/ou de tumeurs non invasives (CIS, Ta) dans les voies urinaires supérieures (uretère, bassinet) sont autorisés à s'inscrire à Phase 1 de l'étude. Les patients atteints de tumeurs T1 concomitantes dans les voies urinaires supérieures (uretère, bassinet rénal) ne sont pas éligibles pour participer à la phase 1 de l'étude. Les patients qui ont répondu aux critères de non-réponse au BCG à tout moment de leur historique de traitement sont autorisés à s'inscrire à la phase 1 de l'étude, quel que soit le laps de temps entre leur dernière administration de traitement par le BCG et les dates d'inscription à l'étude.

Critères d'inclusion (phase 2 uniquement) :

En plus des critères d'inclusion requis pour tous les patients ci-dessus, les critères d'inclusion suivants sont également requis pour les patients s'inscrivant à la phase 2 de l'étude.

• NMIBC à haut risque défini selon les critères de risque modifiés de l'EORTC résumés comme suit : REMARQUE : les tumeurs à risque intermédiaire et à faible risque telles que définies ci-dessous ne sont pas éligibles.

  • Tumeurs à faible risque : Tumeur initiale ou récurrente > 12 mois après la résection avec tous les éléments suivants :

    • Tumeur solitaire
    • Bas de gamme
    • < 3cm
    • Pas de CEI

  • Tumeurs à risque intermédiaire

    --- Toutes les tumeurs non définies dans les deux catégories adjacentes (entre la catégorie de risque faible et élevé)

  • Tumeurs à haut risque. L'un des éléments suivants :

    • Tumeur T1
    • Haut grade
    • CEI
    • Tumeurs de bas grade Ta multiples et récurrentes et de grande taille (> 3 cm) (toutes les conditions doivent être remplies pour ce point sur les tumeurs de bas grade Ta)

• NMIBC insensible au BCG, récidivant au BCG, persistant au BCG ou naïf au BCG à haut risque défini comme suit :

  • Le NMIBC qui ne répond pas au BCG est défini par l'un des éléments suivants :

    • CIS persistant ou récurrent avec ou sans présence de tumeurs Ta ou T1 concomitantes dans les 12 mois suivant la fin d'un traitement BCG adéquat
    • Tumeurs Ta ou T1 de haut grade récurrentes dans les 6 mois suivant la fin d'un traitement BCG adéquat. REMARQUE : En reconnaissance du fait que des facteurs de planification de la procédure indépendants de la volonté du patient ou du médecin traitant peuvent entraîner des retards involontaires dans les évaluations de la maladie, les patients atteints de tumeurs papillaires pures de haut grade (Ta ou T1) sans composants de CIS avec récidive documentée dans 9 mois suivant l'achèvement d'une thérapie BCG adéquate qui répondent à tous les autres critères d'éligibilité peuvent être considérés pour l'inscription après consultation avec le directeur de l'étude.
    • Tumeurs de haut grade T1 persistantes lors de la première évaluation de la maladie (par ex. Évaluation post-traitement à 3 mois) après un traitement d'induction adéquat du BCG
    • Atteinte de l'urètre prostatique du NMIBC

  • Un traitement BCG adéquat est défini comme au moins l'un des éléments suivants :

    • Au moins 5 des 6 doses d'un traitement d'induction initial par le BCG plus au moins 2 des 3 doses de traitement d'entretien
    • Au moins 5 des 6 doses d'un cycle initial d'induction du BCG plus au moins 2 des 6 doses d'un deuxième cycle d'induction
  • Le NMIBC récurrent au BCG est défini comme un NMIBC à haut risque récurrent après l'obtention d'une réponse complète au traitement d'induction par le BCG qui ne répond à aucun des critères de non-réponse au BCG décrits dans le protocole.
  • Le NMIBC persistant au BCG est défini comme un NMIBC persistant à haut risque lors de la première évaluation de la maladie après le traitement initial d'induction par le BCG (sans obtention intermédiaire d'une réponse complète) pour lequel un deuxième cycle de traitement d'induction par le BCG est considéré comme une norme de soins (par ex. CIS ou tumeurs Ta de haut grade) qui ne répondent à aucun des critères de non-réponse au BCG décrits dans le protocole.
  • Le NMIBC à haut risque naïf de BCG est défini comme un NMIBC à haut risque chez un patient qui n'a jamais reçu de BCG intravésical. REMARQUE : les patients qui ont reçu des thérapies intravésicales intermédiaires ou supplémentaires non basées sur le BCG (par ex. chimiothérapie, agents expérimentaux non BCG) sont éligibles à condition qu'ils satisfassent à au moins l'une des définitions ci-dessus de non-réponse au BCG, de rechute du BCG, de persistance du BCG ou de naïveté du BCG à haut risque à tout moment de leur historique de traitement.

Critères d'exclusion principaux :

Critères d'exclusion (tous les patients) :

• Les sujets atteints de muscle invasif (c'est-à-dire T2, T3, T4) carcinome urothélial localement avancé non résécable ou métastatique tel qu'évalué sur l'imagerie radiographique de base obtenue dans les 60 jours précédant l'inscription à l'étude. L'imagerie radiographique requise comprend :

  • Abdomen/Bassin - CT scan
  • Poitrine - radiographie pulmonaire ou tomodensitométrie
• Sujets atteints d'une autre deuxième tumeur maligne active autre que les cancers de la peau autres que les mélanomes et le cancer biochimique de la prostate en rechute. Les sujets qui ont terminé tous les traitements nécessaires et qui sont considérés comme présentant un risque de rechute inférieur à 30 % ne sont pas considérés comme ayant une deuxième malignité active et sont éligibles pour l'inscription.
• Sujets qui ont reçu la dernière administration d'une thérapie anticancéreuse comprenant une chimiothérapie, une immunothérapie et des anticorps monoclonaux ≤ 4 semaines avant le début du médicament à l'étude, ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une telle thérapie.

• Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade ≥ 2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion

  • Les patients atteints de neuropathie de grade ≥ 2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le promoteur-investigateur.
  • Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le promoteur-investigateur.
• Sujets ayant reçu un traitement antérieur avec des agents dirigés contre PD-1, PD-L1 ou CTLA-4.
• Sujets ayant déjà subi une radiothérapie de la prostate ou du bassin. REMARQUE : L'exclusion des patients ayant déjà subi une radiothérapie de la prostate ou du bassin s'applique aux phases 1 et 2 de l'essai uniquement dans le cadre des régimes d'étude contenant une radiothérapie. Les patients ayant des antécédents de radiothérapie de la prostate ou du bassin qui répondent à tous les autres critères d'éligibilité peuvent être pris en considération pour l'inscription de phase 1 et de phase 2 à des régimes d'étude ne contenant pas de rayonnement après consultation avec le responsable de l'étude.
• Les sujets qui ont subi une intervention chirurgicale majeure (par ex. intra-thoracique, intra-abdominal ou intra-pelvien), biopsie ouverte ou lésion traumatique importante ≤ 4 semaines avant le début du médicament à l'étude, ou sujets ayant subi des interventions mineures (c.-à-d. TURBT), biopsies percutanées ou mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire ≤ 1 semaine avant le début du médicament à l'étude, ou qui n'ont pas récupéré des effets secondaires d'une telle procédure ou blessure

• Sujets présentant l'une des conditions médicales graves et/ou incontrôlées suivantes qui pourraient compromettre la participation à l'étude :

  • Maladies cardiaques cliniquement significatives, y compris l'un des éléments suivants :

    • Antécédents ou présence d'arythmies ventriculaires graves non contrôlées
    • Bradycardie au repos cliniquement significative
    • L'un des éléments suivants dans les 3 mois précédant le début du médicament à l'étude : infarctus du myocarde (IM), angine de poitrine grave/instable, pontage aortocoronarien (PAC), insuffisance cardiaque congestive (ICC), accident vasculaire cérébral (AVC), accident ischémique transitoire (AIT) ), embolie pulmonaire (EP)
    • Hypertension artérielle non contrôlée définie par une PAS ≥ 160 mm Hg et/ou une PAD ≥ 100 mm Hg, avec ou sans médicament(s) antihypertenseur(s)
  • Cirrhose

  • Infection active (comprend les infections chroniques actives et chroniques persistantes)

    • Tuberculose
    • Hépatite B (antigène de surface du VHB positif connu (HbsAg). Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps de base de l'hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HbsAg) sont éligibles
    • Hépatite C. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
    • Diagnostic connu d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH/anticorps VIH 1/2 positifs) (le test de dépistage du VIH n'est pas obligatoire)

  • Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

    • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
    • Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
    • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
    • Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude
    • Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul
  • Autres conditions médicales concomitantes graves et/ou non contrôlées (par ex. infection active ou non contrôlée, diabète non contrôlé) pouvant entraîner des risques inacceptables pour la sécurité ou compromettre le respect du protocole

• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
  • Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent
  • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie)
  • L'utilisation de médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) pour le traitement de l'arthrose et d'inhibiteurs de la synthèse de l'acide urique pour le traitement de la goutte est autorisée. Pour toute question, veuillez consulter le promoteur-investigateur.
• Femmes enceintes ou allaitantes. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test sérique négatif ≤ 14 jours avant de commencer le médicament à l'étude.
• Femmes en âge de procréer, biologiquement capables de concevoir et n'utilisant pas de contraception comme décrit dans le protocole.
• Hommes fertiles ne souhaitant pas utiliser la contraception, comme indiqué dans le protocole.
• Sujets refusant ou incapables de se conformer au protocole
• Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de PI. REMARQUE : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent les médicaments à l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.

Critères d'exclusion (phase 1 uniquement) Dans la phase 1 de l'étude, il n'y a pas de critères d'exclusion supplémentaires au-delà de ceux décrits ci-dessus pour tous les patients.

Critères d'exclusion (phase 2 uniquement) En plus des critères d'exclusion décrits ci-dessus pour tous les patients, les critères d'exclusion suivants s'appliquent aux patients inscrits à la phase 2 de l'étude.

• Sujets avec voies urinaires supérieures simultanées (c.-à-d. uretère, bassinet du rein) carcinome urothélial de haut grade. REMARQUE : Les sujets atteints de carcinome urothélial des voies urinaires supérieures non invasif (Ta) de bas grade sont éligibles. De même, les patients ayant des antécédents de carcinome urothélial de haut grade des voies supérieures qui ont été définitivement traités avec au moins une évaluation de la maladie après le traitement (c. cytologie, biopsie, imagerie) qui ne démontre aucun signe de maladie résiduelle sont éligibles.