難治性腫瘍および MAPK/ERK 経路の活性化を伴う小児神経腫瘍患者に対するトラメチニブ。

包含基準:

1. 書面によるインフォームド コンセントへの署名 研究参加の前に、参加者からの書面によるインフォームド コンセント、または未成年者の場合は、現地の法律および規制に従って、親、保護者、または法的に許容される代理人からの書面による許可 (インフォームド コンセント) を取得する必要があります。
2. 同意 未成年の参加者からの同意は、現地の法律および規制に従って取得する必要があり、現地の要件に従って文書化する必要があります。
3. 研究活動のコンプライアンス。 参加者は、予定された訪問、治療スケジュール、臨床検査、および造影MRIによる疾患評価を含む研究のその他の要件を喜んで順守できる必要があります。
4. 年齢 トラメチニブを開始するとき、患者は生後 1 か月以上（補正年齢）から 25 歳以下でなければなりません。
5. 研究会参加資格は、以下のいずれかの研究会に所属している必要があります。 グループ 1: 進行性/難治性 LGG を伴う NF1 グループ 2: PN を伴う NF1 グループ 3: KIAA 1549-BRAF 融合を伴う進行性/難治性 LGG グループ 4: MPAK/ERK 経路の活性化を伴う進行性/難治性グリオーマ勉強会
6. 腫瘍組織サンプル すべての患者に腫瘍組織が必要です (最小限のパラフィン包埋組織ブロックと追加の新鮮凍結組織 [利用可能な場合])。 NF1およびLGGまたはPNの患者は、手術または生検が実施されていない場合でも、組織なしで登録できます。

7 以前の MRI グループ 1、3、4 の少なくとも 2 つの以前の MRIS と、グループ 2 の 1 つの以前の MRI が中央レビューに利用可能でなければなりません。

8.以前の治療参加者は、叢状神経線維腫を除いて、化学療法および/または放射線療法を含む少なくとも1つの治療に失敗している必要があります（彼の腫瘍には標準治療が認められていないため）。

9.以前の治療毒性 患者は、脱毛症および非治療に関連する臨床的に重要でない実験室異常を除いて、登録前のすべての以前の化学療法、免疫療法または放射線療法の急性毒性効果からグレード1以下に回復している必要があります。 トラメチニブ開始前。 毒性は、National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) バージョン 5.0 に従って等級付けされます。

10. 以前の治療のタイムライン 以前に化学療法剤および/または放射線療法を受けた参加者は、以下に説明するタイムラインに従う必要があります。 受けた以前の治療またはサイクルの数に制限はありません。

• トラメチニブを開始する前に、骨髄抑制化学療法の最終投与後少なくとも 28 日間、およびニトロソウレアの最終投与後少なくとも 42 日間の間隔が必要です。
• トラメチニブを開始する前に、モノクローナル抗体治療、免疫療法、ウイルス療法、その他の治験薬を含む生物学的製剤の最終投与後、少なくとも 28 日間の間隔が必要です。
• トラメチニブを開始する前に、放射線療法の終了後少なくとも 84 日間の間隔が必要です。

• トラメチニブの開始前には、短時間作用型コロニー刺激因子製剤の場合は少なくとも 48 時間、長時間作用型コロニー刺激因子製剤の場合は 10 日間の間隔が必要です。

  11. 平均余命 患者の余命は 6 か月以上である必要があります。

  12.パフォーマンスレベル 患者は、ランスキー/カルノフスキースコア≧50に対応するパフォーマンスステータスを持っている必要があります。

  13. 臓器機能要件

参加者は、以下に定義されているように、正常な臓器および骨髄機能を持っている必要があります。

• 総白血球 ≥ 3,000/µL
• 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1, 000/µL
• ヘモグロビン > 80 g/l (トラメチニブ開始前の過去 2 週間以内に輸血に依存していない)
• -血小板数≥100,000 / µL（トラメチニブ開始前の過去2週間以内に輸血に依存しない）
• -総ビリルビン≤年齢の通常の制度的制限内でULNの1.5倍
• アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) ≤ 2.5 × 正常値の上限 (ULN)*
• -年齢またはクレアチニンクリアランス≥60 mL / min / 1.73の通常の制度的制限内のクレアチニン血清 施設の正常値を超えるクレアチニンレベルを持つ参加者のm2。
• -クレアチンホスホキナーゼ≤2x ULN
• -補正QT（QTcB）間隔<480ミリ秒および心エコー図（ECHO）によるLVEF≧正常下限（LLN）として定義される心機能。

• 血圧は、患者の年齢、身長、性別の 95 パーセンタイル以下でなければなりません。

  • 均一性の理由から、この研究では ALT の ULN は 45 U/L になります。

    14. 生殖状態 出産および父親になる可能性のある子供は、トラメチニブの開始前および試験参加期間中、適切な避妊法（ホルモンまたはバリアによる避妊法、禁欲）を使用することに同意する必要があります。 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に女性が妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。 このプロトコルで治療または登録された男性および女性は、研究前、研究参加期間中、およびトラメチニブ投与の完了後4か月間、適切な避妊を使用することに同意する必要があります。 さらに、出産の可能性のある女性（この研究では10歳以上）は、トラメチニブ開始前の7日以内に血清妊娠検査で陰性でなければなりません。 試験薬の最後の投薬から３０日後および６ヶ月後に、評価カレンダーに従って尿妊娠検査を行う。

    15. 経口薬の投与 患者は、経腸（経口、経鼻胃管または胃瘻）投与された薬を摂取および保持でき、薬の吸収を制限する臨床的に重大な胃腸の異常があってはなりません。 錠剤は粉砕できません。 患者が錠剤を飲み込めない場合は、液体の形を使用する必要があります。

特定の包含基準

参加資格を得るには、参加者は次のいずれかのグループに属している必要があります。

• グループ 1: 進行性/難治性 LGG を伴う NF1 (患者 42 人)。
• グループ 2: 進行性/難治性 PN を伴う NF1 (患者 46 人)。
• グループ 3: KIAA1549-BRAF 融合を伴う進行性/難治性 LGG (患者 42 人)。
• グループ４：他の研究グループの基準を満たさないＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路の活性化を伴う進行性／難治性ＣＮＳ神経膠腫（２０人の患者）。

除外基準:

1. その他の治験薬 他の治験薬を投与されている患者。
2. 心臓除外基準 駆出率が機関 LLN より劣る患者、QTcB ≧ 480 ミリ秒、または安静時絶対左心室駆出率 (LVEF) ≦ 39% の患者は、登録の資格がありません。
3. 別の悪性腫瘍の存在 他の原発性悪性腫瘍が現在臨床的に重要でも積極的な介入も必要としない場合を除き、患者には他の悪性腫瘍があります。
4. 以前の MEK 阻害剤治療 以前に MEK 阻害剤で治療された参加者で、治療中に病状が安定していないことを示した。
5. BRAF V600E 変異を有する腫瘍 陽性の BRAF V600E 変異を示す腫瘍を有する患者。
6. -他の制御不能な医学的疾患 患者は重度で制御不能な医学的疾患（すなわち、制御不能な糖尿病、慢性腎疾患、または活動性の制御不能な感染症）を患っており、慢性肝疾患（すなわち、慢性活動性肝炎および肝硬変）を患っている、制御不能な併発疾患を含むが、これらに限定されない進行中または活動中の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、心不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況。
7. 既知のHIV感染 患者は、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染、B型またはC型肝炎の既知の診断を受けています。
8. 過去の手術 トラメチニブ開始前 2 週間以内に大手術を受けた患者。
9. アレルギー トラメチニブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の既往。
10. 不遵守の以前の病歴 治療または医学的レジメンに対する重大な不遵守の以前の病歴を持つ患者。
11. 妊娠中または授乳中の患者 妊娠中または授乳中の女性患者は、この研究に適格ではありません。