Trametinib para pacientes neurooncológicos pediátricos con tumor refractario y activación de la vía MAPK/ERK.

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito firmado Antes de la participación en el estudio, se debe obtener el consentimiento informado por escrito de los participantes o, en el caso de menores, el permiso por escrito (consentimiento informado) de los padres, tutores o representantes legalmente aceptables de acuerdo con las leyes y regulaciones locales.
2. Asentimiento El asentimiento de los participantes menores debe obtenerse de acuerdo con las leyes y regulaciones locales y debe documentarse de acuerdo con los requisitos locales.
3. Cumplimiento de las actividades de estudio. Los participantes deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el programa de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros requisitos del estudio, incluida la evaluación de la enfermedad mediante resonancia magnética con contraste.
4. Edad El paciente debe tener entre ≥ 1 mes (edad corregida) y ≤ 25 años al comenzar el tratamiento con trametinib.
5. Grupo de estudio Los participantes deben pertenecer a uno de los siguientes grupos para ser elegibles. Grupo 1: NF1 con LGG progresivo/refractario Grupo 2: NF1 con PN Grupo 3: LGG progresivo/refractario con fursión KIAA 1549-BRAF Grupo 4: Glioma progresivo/refractario con activación de la vía MPAK/ERK que no cumplen los criterios para otros grupos de estudio
6. Muestra de tejido tumoral Se requerirá tejido tumoral para todos los pacientes (como mínimo, bloque de tejido incluido en parafina y, además, tejido fresco congelado [si está disponible]). Los pacientes con NF1 y LGG o PN aún pueden inscribirse sin tejido si no se realizó cirugía o biopsia.

7 IRM previa Al menos dos IRM previas del Grupo 1, 3, 4 y una IRM previa para el Grupo 2 deben estar disponibles para revisión central.

8. Terapia previa Los participantes deben haber fracasado en al menos una línea de tratamiento, incluida la quimioterapia o la radioterapia, excepto para el neurofibroma plexiforme (ya que no existe un tratamiento estándar reconocido para su tumor).

9. Toxicidad de la terapia previa Los pacientes deben haberse recuperado a un grado ≤ 1 de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia previas antes de la inscripción, excepto por alopecia y anomalías de laboratorio clínicamente insignificantes no relacionadas con el tratamiento. antes de comenzar con trametinib. Las toxicidades se clasificarán según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer, versión 5.0

10. Cronograma de terapia anterior Los participantes que hayan recibido previamente un agente de quimioterapia y/o radiación deben cumplir con el cronograma que se describe a continuación. No hay limitación en el número de tratamientos previos o ciclos recibidos.

• Se requiere un intervalo de al menos 28 días después de la última dosis de quimioterapia mielosupresora y de al menos 42 días después de la última dosis de nitrosoureas antes de comenzar con trametinib.
• Se requiere un intervalo de al menos 28 días después de la última dosis de cualquier agente biológico, incluido el tratamiento con anticuerpos monoclonales, inmunoterapia, terapia viral y otro agente en investigación, antes de comenzar con trametinib.
• Se requiere un intervalo de al menos 84 días después del final de la radioterapia antes de comenzar con trametinib.

• Se requiere un intervalo de al menos 48 horas para los agentes de factor estimulante de colonias de acción corta y de 10 días para los agentes de factor estimulante de colonias de acción prolongada antes de comenzar con trametinib.

  11. Esperanza de vida Los pacientes deben tener una esperanza de vida superior a 6 meses.

  12. Nivel de rendimiento Los pacientes deben tener un estado de rendimiento correspondiente a una puntuación de Lansky/Karnofsky ≥50.

  13. Requisitos de función de órganos

Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:

• Leucocitos totales ≥ 3.000/µL
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1 000/µL
• Hemoglobina > 80 g/l (independiente de transfusión en las últimas 2 semanas antes de iniciar trametinib)
• Recuento de plaquetas ≥ 100 000/µL (independiente de la transfusión en las últimas 2 semanas antes de comenzar con trametinib)
• Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el ULN dentro de los límites institucionales normales para la edad
• Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × límite superior normal (LSN)*
• Creatinina sérica dentro de los límites institucionales normales para la edad O aclaramiento de creatinina ≥60 ml/min/1,73 m2 para participantes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.
• Creatina fosfoquinasa ≤ 2x LSN
• Una función cardíaca definida como intervalo QT corregido (QTcB) < 480 mseg y FEVI ≥ límite inferior normal (LLN) por ecocardiograma (ECHO).

• La presión arterial debe ser inferior o igual al percentil 95 para la edad, altura y sexo del paciente.

  • Por razones de uniformidad, el ULN para ALT será de 45 U/L en este estudio

    14. Estado reproductivo Los niños en edad fértil y con potencial de paternidad deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de comenzar con trametinib y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres y mujeres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de trametinib. Además, las mujeres en edad fértil (mayores de 10 años para este estudio) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días previos al inicio de trametinib. Se realizará una prueba de embarazo en orina de acuerdo con el calendario de evaluación a los 30 días ya los 6 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio.

    15. Administración de medicación oral Los pacientes deben poder ingerir y retener la medicación administrada por vía enteral (por vía oral, sonda nasogástrica o gastrostomía) y estar libres de anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que limiten la absorción de la medicación. Las tabletas no se pueden triturar. Si el paciente no puede tragar las tabletas, se debe usar la forma líquida.

CRITERIOS ESPECÍFICOS DE INCLUSIÓN

Los participantes deben pertenecer a uno de los siguientes grupos para ser elegibles.

• Grupo 1: NF1 con LGG progresiva/refractaria (42 pacientes).
• Grupo 2: NF1 con NP progresiva/refractaria (46 pacientes).
• Grupo 3: LGG progresivo/refractario con fusión KIAA1549-BRAF (42 pacientes).
• Grupo 4: Glioma del SNC progresivo/refractario con activación de la vía MAPK/ERK que no cumplen los criterios de otros grupos de estudio (20 pacientes).

Criterio de exclusión:

1. Otros agentes en investigación Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación.
2. Criterios de exclusión cardiaca Los pacientes que tienen una fracción de eyección inferior al LLN de la institución, un QTcB ≥ 480 mseg o una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) absoluta en reposo de ≤ 39 % no son elegibles para la inscripción.
3. Presencia de otra neoplasia maligna El paciente tiene cualquier otra neoplasia maligna excepto si la otra neoplasia maligna primaria no es actualmente clínicamente significativa ni requiere una intervención activa.
4. Tratamiento previo con un inhibidor de MEK Participantes tratados previamente con un inhibidor de MEK que mostraron una enfermedad menos que estable durante el tratamiento.
5. Tumor con mutación BRAF V600E Pacientes con un tumor que presenta una mutación BRAF V600E positiva.
6. Otra enfermedad médica incontrolable El paciente tiene una enfermedad médica grave e incontrolable (es decir, diabetes no controlada, enfermedad renal crónica o infección activa no controlada), tiene una enfermedad hepática crónica (es decir, hepatitis activa crónica y cirrosis), enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras a, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
7. Infección por VIH conocida El paciente tiene un diagnóstico conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o C.
8. Cirugía previa Pacientes que se sometieron a una cirugía mayor en las 2 semanas anteriores al inicio de trametinib.
9. Alergia Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a trametinib.
10. Historial previo de incumplimiento Pacientes con antecedentes significativos de incumplimiento de su tratamiento o régimen médico.
11. Pacientes embarazadas o lactantes Las pacientes embarazadas o lactantes no son elegibles para este estudio.