Trametinib pour les patients en neuro-oncologie pédiatrique atteints d'une tumeur réfractaire et activation de la voie MAPK/ERK.

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit signé Avant la participation à l'étude, le consentement éclairé écrit des participants ou, dans le cas de mineurs, l'autorisation écrite (consentement éclairé) des parents, tuteurs ou représentants légalement acceptables doit être obtenue conformément aux lois et réglementations locales.
2. L'assentiment des participants mineurs doit être obtenu conformément aux lois et réglementations locales et doit être documenté conformément aux exigences locales.
3. Conformité des activités d'étude. Les participants doivent être disposés et capables de se conformer aux visites prévues, au calendrier de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres exigences de l'étude, y compris l'évaluation de la maladie par IRM à contraste amélioré.
4. Âge Le patient doit être âgé de ≥ 1 mois (âge corrigé) à ≤ 25 ans au début du tramétinib.
5. Groupe d'étude Les participants doivent appartenir à l'un des groupes suivants pour être éligibles. Groupe 1 : NF1 avec LGG en progression/réfractaire Groupe 2 : NF1 avec PN Groupe 3 : LGG en progression/réfractaire avec fursion KIAA 1549-BRAF Groupe 4 : Gliome en progression/réfractaire avec activation de la voie MPAK/ERK ne répondant pas aux critères des autres groupes d'étude
6. Échantillon de tissu tumoral Du tissu tumoral sera nécessaire pour tous les patients (un minimum de bloc de tissu inclus en paraffine et en plus du tissu frais congelé [si disponible]). Les patients atteints de NF1 et de LGG ou de NP peuvent toujours être recrutés sans tissu si aucune intervention chirurgicale ou biopsie n'a été effectuée.

7 IRM précédente Au moins deux IRM précédentes des groupes 1, 3, 4 et une IRM précédente pour le groupe 2 doivent être disponibles pour un examen central.

8. Traitement antérieur Les participants doivent avoir échoué à au moins une ligne de traitement, y compris la chimiothérapie et/ou la radiothérapie, à l'exception du neurofibrome plexiforme (puisqu'il n'existe pas de traitement standard reconnu pour sa tumeur).

9. Toxicité du traitement antérieur Les patients doivent avoir récupéré au grade ≤ 1 des effets toxiques aigus de toutes les chimiothérapies, immunothérapies ou radiothérapies antérieures avant l'inscription, à l'exception de l'alopécie et des anomalies de laboratoire cliniquement insignifiantes non liées au traitement. avant de commencer le trametinib. Les toxicités seront classées selon les Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute, version 5.0

10. Calendrier de traitement antérieur Les participants ayant déjà reçu un ou des agents de chimiothérapie et/ou une radiothérapie doivent se conformer au calendrier décrit ci-dessous. Il n'y a aucune limite quant au nombre de traitements ou de cycles antérieurs reçus.

• Un intervalle d'au moins 28 jours après la dernière dose d'une chimiothérapie myélosuppressive et d'au moins 42 jours après la dernière dose de nitrosourées est nécessaire avant de commencer le trametinib.
• Un intervalle d'au moins 28 jours après la dernière dose de tout agent biologique, y compris le traitement par anticorps monoclonaux, l'immunothérapie, la thérapie virale et tout autre agent expérimental, est nécessaire avant de commencer le trametinib.
• Un intervalle d'au moins 84 jours après la fin de la radiothérapie est nécessaire avant de commencer le trametinib.

• Un intervalle d'au moins 48 heures pour les facteurs de stimulation des colonies à courte durée d'action et un intervalle de 10 jours pour les facteurs de stimulation des colonies à longue durée d'action sont nécessaires avant de commencer le trametinib.

  11. Espérance de vie Les patients doivent avoir une espérance de vie supérieure à 6 mois.

  12. Niveau de performance Les patients doivent avoir un statut de performance correspondant à un score de Lansky/Karnofsky ≥50.

  13. Exigences fonctionnelles des organes

Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

• Leucocytes totaux ≥ 3 000/µL
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 000/µL
• Hémoglobine > 80 g/l (transfusion indépendante au cours des 2 dernières semaines précédant le début du trametinib)
• Numération plaquettaire ≥ 100 000/µL (transfusion indépendante au cours des 2 dernières semaines précédant le début du trametinib)
• Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la LSN dans les limites institutionnelles normales pour l'âge
• Alanine Aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × limite supérieure de la normale (LSN)*
• Créatinine sérique dans les limites institutionnelles normales pour l'âge OU clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min/1,73 m2 pour les participants ayant des niveaux de créatinine supérieurs à la normale institutionnelle.
• Créatine phosphokinase ≤ 2x LSN
• Une fonction cardiaque définie comme un intervalle QT corrigé (QTcB) < 480 msec et une FEVG ≥ limite inférieure de la normale (LLN) par échocardiogramme (ECHO).

• La tension artérielle doit être inférieure ou égale au 95e centile pour l'âge, la taille et le sexe du patient.

  • Pour des raisons d'uniformité, la LSN pour l'ALT sera de 45 U/L dans cette étude

    14. Statut reproductif Les enfants en âge de procréer et de devenir père doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant de commencer le trametinib et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes et les femmes traités ou inscrits dans ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration du trametinib. De plus, les femmes en âge de procréer (plus de 10 ans pour cette étude) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du trametinib. Un test de grossesse urinaire sera effectué selon le calendrier d'évaluation à 30 jours et à 6 mois après la dernière prise des médicaments à l'étude.

    15. Administration de médicaments par voie orale Les patients doivent pouvoir ingérer et conserver des médicaments administrés par voie entérale (per os, sonde nasogastrique ou gastrostomie) et être exempts de toute anomalie gastro-intestinale cliniquement significative limitant l'absorption du médicament. Les comprimés ne peuvent pas être écrasés. Si le patient ne peut pas avaler les comprimés, la forme liquide doit alors être utilisée.

CRITÈRES D'INCLUSION SPÉCIFIQUES

Les participants doivent appartenir à l'un des groupes suivants pour être éligibles.

• Groupe 1 : NF1 avec LGG Progressif/Réfractaire (42 patients).
• Groupe 2 : NF1 avec NP en progression/réfractaire (46 patients).
• Groupe 3 : LGG Progressif/Réfractaire avec fusion KIAA1549-BRAF (42 patients).
• Groupe 4 : Gliome du SNC en progression/réfractaire avec activation de la voie MAPK/ERK qui ne répondent pas aux critères des autres groupes d'étude (20 patients).

Critère d'exclusion:

1. Autres agents expérimentaux Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
2. Critères d'exclusion cardiaque Les patients qui ont une fraction d'éjection inférieure à l'institution LLN, un QTcB ≥ 480 msec ou une fraction d'éjection ventriculaire gauche absolue au repos (FEVG) ≤ 39% ne sont pas éligibles à l'inscription.
3. Présence d'une autre tumeur maligne Le patient a une autre tumeur maligne sauf si l'autre tumeur maligne primaire n'est actuellement ni cliniquement significative ni nécessitant une intervention active.
4. Traitement antérieur par un inhibiteur de MEK Participants précédemment traités avec un inhibiteur de MEK qui ont montré une maladie moins que stable pendant le traitement.
5. Tumeur avec mutation BRAF V600E Patients porteurs d'une tumeur présentant une mutation BRAF V600E positive.
6. Autre maladie incontrôlable Le patient a une maladie grave et incontrôlable (c. à une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
7. Infection à VIH connue Le patient a un diagnostic connu d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), d'hépatite B ou C.
8. Chirurgie antérieure Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 2 semaines précédant le début du tramétinib.
9. Allergie Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au trametinib.
10. Antécédents de non-observance Patients ayant des antécédents significatifs de non-observance de leur traitement ou de leur régime médical.
11. Patientes enceintes ou allaitantes Les patientes enceintes ou allaitantes ne sont pas éligibles pour cette étude.