Trametinib 用于难治性肿瘤和 MAPK/ERK 通路激活的小儿神经肿瘤患者。

纳入标准：

1. 签署书面知情同意书 在参加研究之前，必须获得参与者的书面知情同意书，或者如果是未成年人，必须根据当地法律法规获得父母、监护人或合法代表的书面许可（知情同意书）。
2. 同意 应根据当地法律法规获得未成年参与者的同意，并应根据当地要求进行记录。
3. 研究活动合规性。 参与者必须愿意并能够遵守预定的就诊、治疗计划、实验室测试和研究的其他要求，包括通过对比增强 MRI 进行疾病评估。
4. 年龄患者在开始曲美替尼时年龄必须≥ 1 个月（校正年龄）至≤ 25 岁。
5. 研究组参与者必须属于以下组之一才有资格。 第 1 组：NF1 伴进展/难治性 LGG 第 2 组：NF1 伴 PN 第 3 组：进展/难治性 LGG 伴 KIAA 1549-BRAF fursion 第 4 组：进展/难治性神经胶质瘤伴 MPAK/ERK 通路激活但不符合其他标准学习小组
6. 肿瘤组织样本 所有患者都需要肿瘤组织（最少的石蜡包埋组织块和额外的新鲜冷冻组织 [如果可用]）。 如果未进行手术或活检，NF1 和 LGG 或 PN 患者仍然可以在没有组织的情况下入组。

7 以前的 MRI 至少有两次来自第 1、3、4 组的以前的 MRIS 和一次以前的第 2 组的 MRI 必须可供集中审查。

8. 既往治疗 参与者必须至少失败过一种治疗方法，包括化学疗法和/或放射疗法，但丛状神经纤维瘤除外（因为没有针对其肿瘤的公认标准疗法）。

9.既往治疗毒性 患者必须已从入组前所有既往化学疗法、免疫疗法或放射疗法的急性毒性作用中恢复至≤1级，脱发和非治疗相关的临床不显着实验室异常除外。 在开始曲美替尼之前。 毒性将根据国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (CTCAE) 5.0 版进行分级

10. 之前的治疗时间表 之前接受过化疗药物和/或放疗的参与者必须遵守下述时间表。 对先前接受的治疗或周期的数量没有限制。

• 在开始曲美替尼之前，需要在最后一次骨髓抑制化疗后间隔至少 28 天，并且在最后一次亚硝基脲类给药后至少间隔 42 天。
• 在开始曲美替尼之前，需要在最后一次服用任何生物制剂（包括单克隆抗体治疗、免疫疗法、病毒疗法和其他研究药物）后间隔至少 28 天。
• 在开始曲美替尼之前，需要在放疗结束后间隔至少 84 天。

• 在开始使用曲美替尼之前，短效集落刺激因子药物需要间隔至少 48 小时，长效集落刺激因子药物需要至少间隔 10 天。

  11. 预期寿命 患者的预期寿命必须大于 6 个月。

  12. 表现水平 患者的表现状态必须对应于 Lansky/Karnofsky 评分≥50。

  十三、器官功能要求

参与者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

• 总白细胞 ≥ 3,000/µL
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1, 000/µL
• 血红蛋白 > 80 g/l（在开始曲美替尼前的最后 2 周内不依赖输血）
• 血小板计数 ≥ 100,000/µL（在开始曲美替尼前的最后 2 周内不依赖输血）
• 总胆红素≤ ULN 的 1.5 倍，在正常的年龄限制范围内
• 丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 × 正常上限 (ULN)*
• 肌酐血清在正常机构年龄限制内或肌酐清除率≥60 mL/min/1.73 m2 用于肌酐水平高于机构正常水平的参与者。
• 肌酸磷酸激酶≤ 2x ULN
• 心脏功能定义为校正 QT (QTcB) 间隔 < 480 毫秒和 LVEF ≥ 正常下限 (LLN) 通过超声心动图 (ECHO)。

• 血压必须小于或等于患者年龄、身高和性别的第 95 个百分位数。

  • 出于一致性原因，本研究中 ALT 的 ULN 将为 45 U/L

    14. 生殖状态 生育和育儿潜力的儿童必须同意在开始曲美替尼之前和研究参与期间使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑她怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 在本方案中接受治疗或登记的男性和女性还必须同意在研究前、研究参与期间以及曲美替尼给药完成后 4 个月内采取充分的避孕措施。 此外，有生育能力的女性（在本研究中年龄超过 10 岁）必须在开始曲美替尼之前的 7 天内进行阴性血清妊娠试验。 将根据评估日历在最后一次研究药物治疗后 30 天和 6 个月时进行尿妊娠试验。

    15. 口服药物的给药 患者必须能够摄入和保留肠内（口服、鼻胃管或胃造口术）给药的药物，并且没有任何限制药物吸收的临床显着胃肠道异常。 药片不能被压碎。 如果患者不能吞咽片剂，则应使用液体形式。

具体纳入标准

参与者必须属于以下群体之一才有资格。

• 第 1 组：NF1 伴进展性/难治性 LGG（42 名患者）。
• 第 2 组：NF1 进展性/难治性 PN（46 名患者）。
• 第 3 组：进行性/难治性 LGG 与 KIAA1549-BRAF 融合（42 名患者）。
• 第 4 组：不符合其他研究组标准的具有 MAPK/ERK 通路激活的进行性/难治性 CNS 神经胶质瘤（20 名患者）。

排除标准：

1. 其他研究药物 正在接受任何其他研究药物的患者。
2. 心脏排除标准 射血分数低于机构 LLN、QTcB ≥ 480 毫秒或绝对静息左心室射血分数 (LVEF) ≤ 39% 的患者不符合入组资格。
3. 存在另一种恶性肿瘤 患者患有任何其他恶性肿瘤，除非另一种原发性恶性肿瘤目前既没有临床意义也不需要积极干预。
4. 先前的 MEK 抑制剂治疗 先前接受过 MEK 抑制剂治疗的参与者在治疗期间表现出不稳定的疾病。
5. BRAF V600E 突变肿瘤 BRAF V600E 突变呈阳性的肿瘤患者。
6. 其他无法控制的内科疾病 患者患有严重且无法控制的内科疾病（即无法控制的糖尿病、慢性肾病或活动性无法控制的感染）、患有慢性肝病（即慢性活动性肝炎和肝硬化）、无法控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况。
7. 已知的 HIV 感染 患者已知诊断为人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染、乙型或丙型肝炎。
8. 既往手术 开始曲美替尼前 2 周内接受过大手术的患者。
9. 过敏反应归因于与曲美替尼具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
10. 既往不依从史 患者既往有明显不依从其治疗或医疗方案的历史。
11. 怀孕或哺乳期患者 怀孕或哺乳期女性患者不符合本研究的条件。