Траметиниб для педиатрических нейроонкологических пациентов с рефрактерной опухолью и активацией пути MAPK/ERK.

Критерии включения:

1. Подписанное письменное информированное согласие Перед участием в исследовании необходимо получить письменное информированное согласие участников или, в случае несовершеннолетних, письменное разрешение (информированное согласие) от родителей, опекунов или законных представителей в соответствии с местными законами и правилами.
2. Согласие Согласие несовершеннолетних участников должно быть получено в соответствии с местными законами и правилами и должно быть задокументировано в соответствии с местными требованиями.
3. Соответствие учебной деятельности. Участники должны быть готовы и способны соблюдать запланированные визиты, график лечения, лабораторные анализы и другие требования исследования, включая оценку заболевания с помощью МРТ с контрастным усилением.
4. Возраст Пациент должен быть в возрасте от ≥ 1 месяца (скорректированный возраст) до ≤ 25 лет на момент начала лечения траметинибом.
5. Исследовательская группа Участники должны принадлежать к одной из следующих групп, чтобы иметь право на участие. Группа 1: NF1 с прогрессирующей/рефрактерной LGG Группа 2: NF1 с PN Группа 3: Прогрессирующая/рефрактерная LGG с фурсионом KIAA 1549-BRAF Группа 4: Прогрессирующая/рефрактерная глиома с активацией пути MPAK/ERK, которые не соответствуют критериям для других учебные группы
6. Образец опухолевой ткани. Опухолевая ткань потребуется для всех пациентов (минимальный блок ткани, залитый парафином, и дополнительно свежезамороженная ткань [при наличии]). Пациенты с NF1 и LGG или PN по-прежнему могут быть зачислены без ткани, если хирургическое вмешательство или биопсия не проводились.

7 Предыдущие МРТ По крайней мере две предыдущие МРТ для групп 1, 3, 4 и одна предыдущая МРТ для группы 2 должны быть доступны для централизованного просмотра.

8. Предыдущая терапия Участники должны были не пройти по крайней мере одну линию лечения, включая химиотерапию и/или лучевую терапию, за исключением плексиформной нейрофибромы (поскольку не существует общепризнанного стандартного лечения его опухоли).

9. Токсичность предшествующей терапии Пациенты должны восстановиться до степени ≤ 1 от острых токсических эффектов всей предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или лучевой терапии до включения в исследование, за исключением алопеции и не связанных с лечением клинически незначительных лабораторных отклонений. до начала приема траметиниба. Токсичность будет оцениваться в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака, версия 5.0.

10. График предшествующей терапии. Участники, ранее получавшие химиотерапевтические агенты и/или лучевую терапию, должны соответствовать графику, описанному ниже. Количество предыдущих процедур или циклов не ограничено.

• Перед началом приема траметиниба требуется интервал не менее 28 дней после последней дозы миелосупрессивной химиотерапии и не менее 42 дней после последней дозы нитрозомочевины.
• Интервал не менее 28 дней после последней дозы любых биологических агентов, включая лечение моноклональными антителами, иммунотерапию, вирусную терапию и другие исследуемые агенты, требуется до начала лечения траметинибом.
• Перед началом лечения траметинибом должен пройти не менее 84 дней после окончания лучевой терапии.

• Перед началом лечения траметинибом требуется интервал не менее 48 часов для препаратов фактора стимуляции колоний короткого действия и 10-дневный интервал для препаратов фактора стимуляции колоний длительного действия.

  11. Ожидаемая продолжительность жизни Пациенты должны иметь ожидаемую продолжительность жизни более 6 месяцев.

  12. Уровень работоспособности Пациенты должны иметь статус работоспособности, соответствующий шкале Lansky/Karnofsky ≥50.

  13. Функциональные требования органов

Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

• Общее количество лейкоцитов ≥ 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1000/мкл
• Гемоглобин > 80 г/л (независимо от переливания в течение последних 2 недель до начала приема траметиниба)
• Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл (независимо от переливания в течение последних 2 недель до начала приема траметиниба)
• Общий билирубин ≤ 1,5 раза выше ВГН в пределах нормальных возрастных пределов учреждения
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × верхний предел нормы (ВГН)*
• Креатинин сыворотки в пределах нормальных возрастных пределов ИЛИ клиренс креатинина ≥60 мл/мин/1,73 м2 для участников с уровнем креатинина выше нормы учреждения.
• Креатинфосфокиназа ≤ 2x ULN
• Сердечная функция определяется как скорректированный интервал QT (QTcB) < 480 мс и ФВ ЛЖ ≥ нижнего предела нормы (LLN) по эхокардиограмме (ЭХО).

• Артериальное давление должно быть меньше или равно 95-му процентилю для возраста, роста и пола пациента.

  • По соображениям единообразия ВГН для АЛТ в этом исследовании будет составлять 45 ЕД/л.

    14. Репродуктивный статус. Дети детородного и отцовского потенциала должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до начала приема траметиниба и в течение всего периода участия в исследовании. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины и женщины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 4 месяца после завершения приема траметиниба. Кроме того, женщины детородного возраста (старше 10 лет для данного исследования) должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до начала приема траметиниба. Анализ мочи на беременность будет проводиться в соответствии с оценочным календарем через 30 дней и через 6 месяцев после последнего приема исследуемых препаратов.

    15. Прием пероральных препаратов. Пациенты должны иметь возможность проглатывать и удерживать лекарство, введенное энтерально (перорально, через назогастральный зонд или через гастростому), и не иметь каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, ограничивающих всасывание лекарства. Таблетки нельзя измельчать. Если пациент не может глотать таблетки, следует использовать жидкую форму.

ОСОБЫЕ КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ

Участники должны принадлежать к одной из следующих групп, чтобы иметь право на участие.

• Группа 1: NF1 с прогрессирующим/рефрактерным LGG (42 пациента).
• Группа 2: NF1 с прогрессирующей/рефрактерной PN (46 пациентов).
• Группа 3: прогрессирующая/рефрактерная LGG со слиянием KIAA1549-BRAF (42 пациента).
• Группа 4: прогрессирующая/рефрактерная глиома ЦНС с активацией пути MAPK/ERK, не соответствующие критериям других групп исследования (20 пациентов).

Критерий исключения:

1. Другие исследуемые агенты Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты.
2. Кардиологические критерии исключения Пациенты с фракцией выброса ниже установленной в учреждении НГН, QTcB ≥ 480 мс или абсолютной фракцией выброса левого желудочка в покое (ФВЛЖ) ≤ 39% не подлежат включению в исследование.
3. Наличие другого злокачественного новообразования У пациента имеется какое-либо другое злокачественное новообразование, за исключением случаев, когда другое первичное злокачественное новообразование в настоящее время не является клинически значимым и не требует активного вмешательства.
4. Предыдущее лечение ингибитором MEK Участники, ранее получавшие ингибитор MEK, у которых во время лечения наблюдалось менее чем стабильное заболевание.
5. Опухоль с мутацией BRAF V600E Пациенты с опухолью, имеющей положительную мутацию BRAF V600E.
6. Другое неконтролируемое соматическое заболевание Пациент имеет тяжелое и неконтролируемое соматическое заболевание (т. е. неконтролируемый диабет, хроническое заболевание почек или активная неконтролируемая инфекция), хроническое заболевание печени (т. е. хронический активный гепатит и цирроз), неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь этим. к, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
7. Установленная ВИЧ-инфекция Пациент имеет известный диагноз инфицирования вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатита В или С.
8. Предшествующие хирургические вмешательства Пациенты, перенесшие серьезные хирургические вмешательства в течение 2 недель до начала лечения траметинибом.
9. Аллергия История аллергических реакций, связанных с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с траметинибом.
10. Предыдущая история несоблюдения. Пациенты с предыдущей значительной историей несоблюдения их лечения или режима лечения.
11. Беременные или кормящие пациенты Беременные или кормящие женщины не подходят для участия в данном исследовании.