Trametinibe para Pacientes Neuro-oncológicos Pediátricos com Tumor Refratário e Ativação da Via MAPK/ERK.

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito assinado Antes da participação no estudo, o consentimento informado por escrito dos participantes ou, no caso de menores, permissão por escrito (consentimento informado) dos pais, tutores ou representantes legalmente aceitáveis ​​deve ser obtido de acordo com as leis e regulamentos locais.
2. Consentimento O consentimento dos participantes menores deve ser obtido de acordo com as leis e regulamentos locais e deve ser documentado de acordo com os requisitos locais.
3. Cumprimento das atividades de estudo. Os participantes devem estar dispostos e aptos a cumprir as consultas agendadas, cronograma de tratamento, exames laboratoriais e outros requisitos do estudo, incluindo avaliação da doença por ressonância magnética com contraste.
4. Idade O doente deve ter ≥ 1 mês (idade corrigida) a ≤ 25 anos quando iniciar trametinib.
5. Grupo de estudo Os participantes devem pertencer a um dos seguintes grupos para serem elegíveis. Grupo 1: NF1 com LGG progressivo/refratário Grupo 2: NF1 com PN Grupo 3: LGG progressivo/refratário com fursão KIAA 1549-BRAF Grupo 4: glioma progressivo/refratário com ativação da via MPAK/ERK que não atendem aos critérios para outros grupos de estudo
6. Amostra de tecido tumoral O tecido tumoral será necessário para todos os pacientes (bloco de tecido minimamente embebido em parafina e, adicionalmente, tecido fresco congelado [se disponível]). Pacientes com NF1 e LGG ou PN ainda podem ser inscritos sem tecido se nenhuma cirurgia ou biópsia foi realizada.

7 RM anterior Pelo menos duas RM anteriores do Grupo 1, 3, 4 e uma RM anterior do Grupo 2 devem estar disponíveis para revisão central.

8. Terapia prévia Os participantes devem ter falhado em pelo menos uma linha de tratamento, incluindo quimioterapia e/ou radioterapia, exceto para neurofibroma plexiforme (uma vez que não há tratamento padrão reconhecido para seu tumor).

9. Toxicidade da terapia prévia Os pacientes devem ter recuperado para grau ≤ 1 de efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias, imunoterapias ou radioterapias anteriores antes da inscrição, exceto para alopecia e anormalidades laboratoriais clinicamente insignificantes não relacionadas ao tratamento. antes de iniciar trametinib. As toxicidades serão classificadas de acordo com o National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versão 5.0

10. Cronograma da terapia anterior Os participantes que receberam anteriormente agentes quimioterápicos e/ou radioterapia devem seguir o cronograma descrito abaixo. Não há limitação no número de tratamentos anteriores ou ciclos recebidos.

• É necessário um intervalo de pelo menos 28 dias após a última dose de quimioterapia mielossupressora e de pelo menos 42 dias após a última dose de nitrosoureias antes de iniciar trametinib.
• É necessário um intervalo de pelo menos 28 dias após a última dose de quaisquer agentes biológicos, incluindo tratamento com anticorpo monoclonal, imunoterapia, terapia viral e outro agente experimental antes de iniciar trametinib.
• É necessário um intervalo de pelo menos 84 dias após o fim da radioterapia antes de iniciar trametinib.

• É necessário um intervalo de pelo menos 48 horas para agentes de fator estimulante de colônias de ação curta e um intervalo de 10 dias para agentes de fator estimulante de colônias de ação prolongada antes de iniciar trametinibe.

  11. Expectativa de vida Os pacientes devem ter uma expectativa de vida superior a 6 meses.

  12. Nível de desempenho Os pacientes devem ter um status de desempenho correspondente a uma pontuação de Lansky/Karnofsky ≥50.

  13. Requisitos de função do órgão

Os participantes devem ter funções normais de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:

• Leucócitos totais ≥ 3.000/µL
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.000/µL
• Hemoglobina > 80 g/l (independente de transfusão nas últimas 2 semanas antes de iniciar trametinibe)
• Contagem de plaquetas ≥ 100.000/µL (transfusão independente nas últimas 2 semanas antes de iniciar trametinibe)
• Bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o LSN dentro dos limites institucionais normais para a idade
• Alanina Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × limite superior do normal (LSN)*
• Soro de creatinina dentro dos limites institucionais normais para a idade OU depuração de creatinina ≥60 mL/min/1,73 m2 para participantes com níveis de creatinina acima do normal institucional.
• Creatina fosfoquinase ≤ 2x LSN
• Uma função cardíaca definida como intervalo QT corrigido (QTcB) < 480 ms e FEVE ≥ limite inferior do normal (LLN) por ecocardiograma (ECO).

• A pressão arterial deve ser menor ou igual ao percentil 95 para idade, altura e sexo do paciente.

  • Por motivos de uniformidade, o LSN para ALT será de 45 U/L neste estudo

    14. Estado reprodutivo Crianças com potencial para engravidar e paternidade devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes de iniciar trametinibe e durante a participação no estudo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente. Homens e mulheres tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após o término da administração de trametinibe. Além disso, as mulheres com potencial para engravidar (com mais de 10 anos de idade para este estudo) devem ter um teste de gravidez sérico negativo nos 7 dias anteriores ao início do trametinib. Um teste de gravidez de urina será feito de acordo com o calendário de avaliação em 30 dias e 6 meses após a última dose dos medicamentos do estudo.

    15. Administração de medicação oral Os pacientes devem ser capazes de ingerir e reter por via enteral (por via oral, sonda nasogástrica ou gastrostomia) a medicação administrada e estar livres de quaisquer anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que limitem a absorção da medicação. Os comprimidos não podem ser esmagados. Se o paciente não conseguir engolir os comprimidos, a forma líquida deve ser usada.

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO ESPECÍFICOS

Os participantes devem pertencer a um dos seguintes grupos para serem elegíveis.

• Grupo 1: NF1 com LGG progressivo/refratário (42 pacientes).
• Grupo 2: NF1 com PN progressiva/refratária (46 pacientes).
• Grupo 3: LGG progressivo/refratário com fusão KIAA1549-BRAF (42 pacientes).
• Grupo 4: Glioma do SNC Progressivo/Refratário com ativação da via MAPK/ERK que não atendem aos critérios de outros grupos de estudo (20 pacientes).

Critério de exclusão:

1. Outros agentes em investigação Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente em investigação.
2. Critérios de exclusão cardíaca Pacientes com fração de ejeção inferior ao LLN da instituição, QTcB ≥ 480 ms ou fração de ejeção ventricular esquerda (LVEF) absoluta em repouso ≤ 39% não são elegíveis para inscrição.
3. Presença de outra malignidade O paciente tem qualquer outra malignidade, exceto se a outra malignidade primária não for clinicamente significativa nem exigir intervenção ativa.
4. Tratamento prévio com inibidor de MEK Participantes previamente tratados com um inibidor de MEK que apresentaram doença menos do que estável durante o tratamento.
5. Tumor com mutação BRAF V600E Pacientes com tumor apresentando mutação BRAF V600E positiva.
6. Outra doença médica incontrolável O paciente tem uma doença médica grave e incontrolável (ou seja, diabetes não controlada, doença renal crônica ou infecção ativa não controlada), tem uma doença hepática crônica (ou seja, hepatite crônica ativa e cirrose), doença intercorrente descontrolada incluindo, mas não limitada a infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
7. Infecção por HIV conhecida O paciente tem um diagnóstico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ou C.
8. Cirurgia anterior Doentes que tiveram cirurgia major nas 2 semanas anteriores ao início do tratamento com trametinib.
9. Alergia História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao trametinib.
10. História prévia de não adesão Pacientes com uma história anterior significativa de não adesão ao seu tratamento ou regime médico.
11. Pacientes grávidas ou amamentando Pacientes grávidas ou amamentando não são elegíveis para este estudo.