Trametinib per pazienti neuro-oncologici pediatrici con tumore refrattario e attivazione della via MAPK/ERK.

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto firmato Prima della partecipazione allo studio, è necessario ottenere il consenso informato scritto dei partecipanti o, nel caso di minori, il permesso scritto (consenso informato) di genitori, tutori o rappresentanti legalmente riconosciuti in base alle leggi e ai regolamenti locali.
2. Consenso Il consenso dei partecipanti minorenni deve essere ottenuto in base alle leggi e ai regolamenti locali e deve essere documentato in conformità con i requisiti locali.
3. Conformità alle attività di studio. I partecipanti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, i test di laboratorio e altri requisiti dello studio, inclusa la valutazione della malattia mediante risonanza magnetica con mezzo di contrasto.
4. Età Il paziente deve avere un'età compresa tra ≥ 1 mese (età corretta) e ≤ 25 anni quando inizia trametinib.
5. Gruppo di studio I partecipanti devono appartenere a uno dei seguenti gruppi per essere ammessi. Gruppo 1: NF1 con LGG in progressione/refrattaria Gruppo 2: NF1 con PN Gruppo 3: LGG in progressione/refrattaria con fursione KIAA 1549-BRAF Gruppo 4: Glioma in progressione/refrattaria con attivazione della via MPAK/ERK che non soddisfano i criteri per altri gruppi di studio
6. Campione di tessuto tumorale Il tessuto tumorale sarà richiesto per tutti i pazienti (blocco di tessuto minimo incluso in paraffina e tessuto congelato ulteriormente [se disponibile]). I pazienti con NF1 e LGG o PN possono ancora essere arruolati senza tessuto se non è stato eseguito alcun intervento chirurgico o biopsia.

7 MRI precedente Almeno due MRIS precedenti per il Gruppo 1, 3, 4 e una MRI precedente per il Gruppo 2 devono essere disponibili per la revisione centrale.

8. Terapia precedente I partecipanti devono aver fallito almeno una linea di trattamento inclusa la chemioterapia e/o la radioterapia ad eccezione del neurofibroma plessiforme (poiché non esiste un trattamento standard riconosciuto per il suo tumore).

9. Tossicità della terapia precedente I pazienti devono essersi ripresi al grado ≤ 1 dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie prima dell'arruolamento, ad eccezione dell'alopecia e delle anomalie di laboratorio clinicamente non significative non correlate al trattamento. prima di iniziare trametinib. Le tossicità saranno classificate secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del National Cancer Institute, versione 5.0

10. Cronologia della terapia precedente I partecipanti che hanno ricevuto in precedenza uno o più agenti chemioterapici e/o radiazioni devono rispettare la sequenza temporale descritta di seguito. Non ci sono limiti al numero di trattamenti o cicli precedenti ricevuti.

• Prima di iniziare trametinib è necessario un intervallo di almeno 28 giorni dopo l'ultima dose di chemioterapia mielosoppressiva e di almeno 42 giorni dopo l'ultima dose di nitrosourea.
• Prima di iniziare trametinib è necessario un intervallo di almeno 28 giorni dopo l'ultima dose di qualsiasi agente biologico, inclusi il trattamento con anticorpi monoclonali, l'immunoterapia, la terapia virale e altri agenti sperimentali.
• Prima di iniziare trametinib è necessario un intervallo di almeno 84 giorni dopo la fine della radioterapia.

• Prima di iniziare trametinib è necessario un intervallo di almeno 48 ore per gli agenti del fattore stimolante le colonie a breve durata d'azione e di 10 giorni per gli agenti del fattore stimolante le colonie a lunga durata d'azione.

  11. Aspettativa di vita I pazienti devono avere un'aspettativa di vita superiore a 6 mesi.

  12. Performance level I pazienti devono avere un performance status corrispondente a un punteggio Lansky/Karnofsky ≥50.

  13. Requisiti per la funzione degli organi

I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

• Leucociti totali ≥ 3.000/µL
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000/µL
• Emoglobina > 80 g/l (indipendente dalle trasfusioni nelle ultime 2 settimane prima dell'inizio di trametinib)
• Conta piastrinica ≥ 100.000/µL (indipendente dalla trasfusione nelle ultime 2 settimane prima dell'inizio di trametinib)
• Bilirubina totale ≤ 1,5 volte l'ULN entro i normali limiti istituzionali per età
• Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × limite superiore della norma (ULN)*
• Creatinina sierica entro i normali limiti istituzionali per età OPPURE clearance della creatinina ≥60 ml/min/1,73 m2 per i partecipanti con livelli di creatinina al di sopra del normale istituzionale.
• Creatina fosfochinasi ≤ 2x ULN
• Una funzione cardiaca definita come intervallo QT corretto (QTcB) < 480 msec e LVEF ≥ limite inferiore della norma (LLN) mediante ecocardiogramma (ECHO).

• La pressione arteriosa deve essere inferiore o uguale al 95° percentile per età, altezza e sesso del paziente.

  • Per ragioni di uniformità, in questo studio l'ULN per ALT sarà di 45 U/L

    14. Stato riproduttivo I bambini in eta' fertile e potenzialmente paterni devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima di iniziare trametinib e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini e le donne trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di trametinib. Inoltre, le donne in età fertile (di età superiore a 10 anni per questo studio) devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima di iniziare trametinib. Verrà eseguito un test di gravidanza sulle urine secondo il calendario di valutazione a 30 giorni ea 6 mesi dopo l'ultima dose dei farmaci in studio.

    15. Somministrazione di farmaci per via orale I pazienti devono essere in grado di ingerire e trattenere per via enterale (per os, sondino nasogastrico o gastrostomia) i farmaci somministrati ed essere privi di anomalie gastrointestinali clinicamente significative che limitino l'assorbimento del farmaco. Le compresse non possono essere frantumate. Se il paziente non è in grado di deglutire le compresse, deve essere utilizzata la forma liquida.

CRITERI SPECIFICI DI INCLUSIONE

I partecipanti devono appartenere a uno dei seguenti gruppi per essere ammessi.

• Gruppo 1: NF1 con LGG in progressione/refrattaria (42 pazienti).
• Gruppo 2: NF1 con PN in progressione/refrattaria (46 pazienti).
• Gruppo 3: LGG in progressione/refrattario con fusione KIAA1549-BRAF (42 pazienti).
• Gruppo 4: Glioma del SNC in progressione/refrattario con attivazione della via MAPK/ERK che non soddisfano i criteri di altri gruppi di studio (20 pazienti).

Criteri di esclusione:

1. Altri agenti sperimentali Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
2. Criteri di esclusione cardiaca I pazienti che hanno una frazione di eiezione inferiore al LLN dell'istituto, un QTcB ≥ 480 msec o una frazione di eiezione ventricolare sinistra a riposo assoluta (LVEF) di ≤ 39% non sono idonei per l'arruolamento.
3. Presenza di un altro tumore maligno Il paziente ha qualsiasi altro tumore maligno, tranne se l'altro tumore maligno primario non è attualmente clinicamente significativo né richiede un intervento attivo.
4. Precedente trattamento con inibitore di MEK Partecipanti precedentemente trattati con un inibitore di MEK che hanno mostrato una malattia meno che stabile durante il trattamento.
5. Tumore con mutazione BRAF V600E Pazienti con un tumore che presenta una mutazione BRAF V600E positiva.
6. Altre malattie mediche incontrollabili Il paziente ha una malattia medica grave e incontrollabile (ad es. diabete non controllato, malattia renale cronica o infezione attiva non controllata), ha una malattia epatica cronica (ad es. epatite cronica attiva e cirrosi), malattia intercorrente non controllata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
7. Infezione da HIV nota Il paziente ha una diagnosi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B o C.
8. Precedenti interventi chirurgici Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore nelle 2 settimane precedenti l'inizio di trametinib.
9. Allergia Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a trametinib.
10. Storia precedente di non conformità Pazienti con una precedente storia significativa di non conformità al loro trattamento o regime medico.
11. Pazienti in gravidanza o in allattamento Le pazienti in gravidanza o in allattamento non sono eleggibili per questo studio.