Trametinib for pediatriske nevro-onkologiske pasienter med refraktær svulst og aktivering av MAPK/ERK-banen.

Inklusjonskriterier:

1. Signert skriftlig informert samtykke Før studiedeltakelse må skriftlig informert samtykke fra deltakere, eller i tilfelle av mindreårige, skriftlig tillatelse (informert samtykke) fra foreldre, foresatte eller juridisk akseptable representanter innhentes i henhold til lokale lover og forskrifter.
2. Samtykke Samtykke fra mindreårige deltakere bør innhentes i henhold til lokale lover og forskrifter og bør dokumenteres i samsvar med lokale krav.
3. Overholdelse av studieaktiviteter. Deltakerne må være villige og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietesting og andre krav i studien, inkludert sykdomsvurdering ved kontrastforsterket MR.
4. Alder Pasienten må være ≥ 1 måned (korrigert alder) til ≤ 25 år ved oppstart av trametinib.
5. Studiegruppe Deltakere må tilhøre en av følgende grupper for å være kvalifisert. Gruppe 1: NF1 med progredierende/refraktær LGG Gruppe 2: NF1 med PN Gruppe 3: Progresserende/refraktær LGG med KIAA 1549-BRAF fursjon Gruppe 4: Progresserende/refraktær gliom med aktivering av MPAK/ERK-banen som ikke oppfyller kriteriene for andre studiegrupper
6. Tumorvevsprøve Tumorvev vil være nødvendig for alle pasienter (minimalt parafininnstøpt vevsblokk og i tillegg fersk frossen vev [hvis tilgjengelig]). Pasienter med NF1 og LGG eller PN kan fortsatt registreres uten vev dersom ingen kirurgi eller biopsi ble utført.

7 Tidligere MR Minst to tidligere MR fra gruppe 1, 3, 4 og en tidligere MR for gruppe 2 må være tilgjengelig for sentral gjennomgang.

8. Tidligere behandling Deltakerne må ha mislyktes i minst én behandlingslinje, inkludert kjemoterapi og/eller strålebehandling, bortsett fra plexiform neurofibroma (siden det ikke finnes noen anerkjent standardbehandling for svulsten).

9. Toksisitet før behandling Pasienter må ha kommet seg til grad ≤ 1 fra akutte toksiske effekter av all tidligere kjemoterapi, immunterapi eller strålebehandling før påmelding, bortsett fra alopecia og ikke-behandlingsrelaterte klinisk ubetydelige laboratorieavvik. før du starter med trametinib. Toksisiteter vil bli gradert i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versjon 5.0

10. Tidslinje for tidligere behandling Deltakere som tidligere har mottatt et(e) kjemoterapimiddel og/eller stråling, må følge tidslinjen beskrevet nedenfor. Det er ingen begrensning på antall tidligere behandlinger eller sykluser som er mottatt.

• Et intervall på minst 28 dager etter den siste dosen av myelosuppressiv kjemoterapi, og minst 42 dager etter den siste dosen av Nitrosoureas er nødvendig før oppstart med trametinib.
• Et intervall på minst 28 dager etter siste dose av biologiske midler inkludert monoklonalt antistoffbehandling, immunterapi, viral terapi og andre undersøkelsesmidler er nødvendig før oppstart med trametinib.
• Et intervall på minst 84 dager etter avsluttet strålebehandling er nødvendig før oppstart med trametinib.

• Et intervall på minst 48 timer for korttidsvirkende kolonistimulerende faktor og 10 dagers intervall for langtidsvirkende kolonistimulerende faktor er nødvendig før oppstart med trametinib.

  11. Forventet levealder Pasienter skal ha en forventet levealder på over 6 måneder.

  12. Ytelsesnivå Pasienter må ha en prestasjonsstatus som tilsvarer en Lansky/Karnofsky-score ≥50.

  13. Krav til organfunksjon

Deltakere må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

• Totale leukocytter ≥ 3000/µL
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1 000/µL
• Hemoglobin > 80 g/l (transfusjonsuavhengig innen de siste 2 ukene før oppstart med trametinib)
• Blodplateantall ≥ 100 000/µL (transfusjonsuavhengig innen de siste 2 ukene før oppstart med trametinib)
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 ganger ULN innenfor normale institusjonsgrenser for alder
• Alanine Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × øvre normalgrense (ULN)*
• Kreatininserum innenfor normale institusjonsgrenser for alder ELLER kreatininclearance ≥60 ml/min/1,73 m2 for deltakere med kreatininnivåer over institusjonsnormalen.
• Kreatinfosfokinase ≤ 2x ULN
• En hjertefunksjon definert som Korrigert QT (QTcB) intervall < 480 msek og LVEF ≥ nedre normalgrense (LLN) ved ekkokardiogram (ECHO).

• Blodtrykket må være mindre eller lik 95. persentilen for pasientens alder, høyde og kjønn.

  • Av enhetsgrunner vil ULN for ALT være 45 U/L i denne studien

    14. Reproduktiv status Barn i fertil alder og potensial for å bli gravid må samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før oppstart med trametinib og så lenge studiedeltakelsen varer. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn og kvinner som er behandlet eller registrert i denne protokollen, må også samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført administrering av trametinib. Videre må kvinner i fertil alder (eldre enn 10 år for denne studien) ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før behandling med trametinib. En uringraviditetstest vil bli utført i henhold til evalueringskalenderen 30 dager og 6 måneder etter siste undersøkelsesmedisinering.

    15. Administrering av oral medisin Pasienter må være i stand til å innta og beholde enteralt (per os, nasogastrisk sonde eller gastrostomi) administrert medisin og være fri for eventuelle klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som begrenser absorpsjonen av medisinen. Tabletter kan ikke knuses. Hvis pasienten ikke kan svelge tabletter, bør den flytende formen brukes.

SPESIFIKKE INKLUSJONSKRITERIER

Deltakere må tilhøre en av følgende grupper for å være kvalifisert.

• Gruppe 1: NF1 med Progresserende/Refraktær LGG (42 pasienter).
• Gruppe 2: NF1 med Progresserende/Refraktær PN (46 pasienter).
• Gruppe 3: Progresserende/Refraktær LGG med KIAA1549-BRAF-fusjon (42 pasienter).
• Gruppe 4: Progresserende/Refraktær CNS-gliom med aktivering av MAPK/ERK-veien som ikke oppfyller kriteriene til andre studiegrupper (20 pasienter).

Ekskluderingskriterier:

1. Andre undersøkelsesmidler Pasienter som får andre undersøkelsesmidler.
2. Kardiale eksklusjonskriterier Pasienter som har en ejeksjonsfraksjon som er dårligere enn institusjonens LLN, en QTcB ≥ 480 msek eller en absolutt hvilende venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) på ≤ 39 %, er ikke kvalifisert for registrering.
3. Tilstedeværelse av en annen malignitet Pasienten har en hvilken som helst annen malignitet bortsett fra hvis den andre primære maligniteten verken er klinisk signifikant for øyeblikket eller krever aktiv intervensjon.
4. Tidligere behandling med MEK-hemmer Deltakere tidligere behandlet med en MEK-hemmer som viste mindre enn stabil sykdom under behandling.
5. Tumor med BRAF V600E-mutasjon Pasienter med en tumor som viser en positiv BRAF V600E-mutasjon.
6. Annen ukontrollerbar medisinsk sykdom Pasienten har en alvorlig og ukontrollerbar medisinsk sykdom (dvs. ukontrollert diabetes, kronisk nyresykdom eller aktiv ukontrollert infeksjon), har en kronisk leversykdom (dvs. kronisk aktiv hepatitt og cirrhose), ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
7. Kjent HIV-infeksjon Pasienten har en kjent diagnose av humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B eller C.
8. Tidligere operasjon Pasienter som gjennomgikk større operasjoner innen 2 uker før oppstart med trametinib.
9. Allergi Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som trametinib.
10. Tidligere historie med manglende overholdelse Pasienter med en tidligere betydelig historie med manglende overholdelse av deres behandling eller medisinske regime.
11. Gravide eller ammende pasienter Gravide eller ammende kvinnelige pasienter er ikke kvalifisert for denne studien.