Trametinib für pädiatrische Neuroonkologie-Patienten mit refraktärem Tumor und Aktivierung des MAPK/ERK-Signalwegs.

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung Vor der Teilnahme an der Studie muss gemäß den örtlichen Gesetzen und Vorschriften eine schriftliche Einverständniserklärung der Teilnehmer oder im Fall von Minderjährigen die schriftliche Zustimmung (Einverständniserklärung) der Eltern, Erziehungsberechtigten oder gesetzlich zulässigen Vertreter eingeholt werden.
2. Zustimmung Die Zustimmung minderjähriger Teilnehmer sollte gemäß den örtlichen Gesetzen und Vorschriften eingeholt und gemäß den örtlichen Anforderungen dokumentiert werden.
3. Einhaltung der Studienaktivitäten. Die Teilnehmer müssen bereit und in der Lage sein, die geplanten Besuche, den Behandlungsplan, die Labortests und andere Anforderungen der Studie einzuhalten, einschließlich der Krankheitsbeurteilung durch kontrastverstärkte MRT.
4. Alter Der Patient muss zu Beginn der Behandlung mit Trametinib ≥ 1 Monat (korrigiertes Alter) bis ≤ 25 Jahre alt sein.
5. Studiengruppe Die Teilnehmer müssen einer der folgenden Gruppen angehören, um teilnahmeberechtigt zu sein. Gruppe 1: NF1 mit fortschreitendem/refraktärem LGG Gruppe 2: NF1 mit PN Gruppe 3: Fortschreitendes/refraktäres LGG mit KIAA 1549-BRAF-Fursion Gruppe 4: Fortschreitendes/refraktäres Gliom mit Aktivierung des MPAK/ERK-Signalwegs, die die Kriterien für andere nicht erfüllen Studiengruppen
6. Tumorgewebeprobe Tumorgewebe wird für alle Patienten benötigt (mindestens in Paraffin eingebetteter Gewebeblock und zusätzlich frisches gefrorenes Gewebe [falls verfügbar]). Patienten mit NF1 und LGG oder PN können weiterhin ohne Gewebe aufgenommen werden, wenn keine Operation oder Biopsie durchgeführt wurde.

7 Frühere MRT Mindestens zwei frühere MRT der Gruppen 1, 3, 4 und eine frühere MRT der Gruppe 2 müssen für die zentrale Überprüfung verfügbar sein.

8. Vorherige Therapie Teilnehmer müssen mindestens eine Behandlungslinie einschließlich Chemotherapie und/oder Strahlentherapie außer plexiformem Neurofibrom versagt haben (da es keine anerkannte Standardbehandlung für seinen Tumor gibt).

9. Toxizität früherer Therapien Die Patienten müssen sich bis Grad ≤ 1 von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien vor der Aufnahme erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie und nicht behandlungsbedingten klinisch unbedeutenden Laboranomalien. vor Beginn von Trametinib. Toxizitäten werden gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institute, Version 5.0, eingestuft

10. Zeitrahmen für vorherige Therapien Teilnehmer, die zuvor Chemotherapeutika und/oder Bestrahlung erhalten haben, müssen den unten beschriebenen Zeitplan einhalten. Es gibt keine Begrenzung für die Anzahl der vorherigen Behandlungen oder erhaltenen Zyklen.

• Vor Beginn der Behandlung mit Trametinib ist ein Intervall von mindestens 28 Tagen nach der letzten Dosis einer myelosuppressiven Chemotherapie und mindestens 42 Tage nach der letzten Dosis von Nitrosoharnstoffen erforderlich.
• Vor Beginn der Behandlung mit Trametinib ist ein Intervall von mindestens 28 Tagen nach der letzten Dosis eines biologischen Wirkstoffs erforderlich, einschließlich Behandlung mit monoklonalen Antikörpern, Immuntherapie, Virustherapie und anderen Prüfsubstanzen.
• Vor Beginn der Behandlung mit Trametinib ist eine Pause von mindestens 84 Tagen nach Ende der Strahlentherapie erforderlich.

• Vor Beginn der Behandlung mit Trametinib ist ein Intervall von mindestens 48 Stunden für kurzwirksame Kolonie-stimulierende Faktor-Wirkstoffe und ein 10-Tage-Intervall für langwirksame Kolonie-stimulierende Faktor-Wirkstoffe erforderlich.

  11. Lebenserwartung Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von mehr als 6 Monaten haben.

  12. Leistungsniveau Die Patienten müssen einen Leistungsstatus haben, der einem Lansky/Karnofsky-Score ≥50 entspricht.

  13. Anforderungen an die Organfunktion

Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

• Gesamtleukozyten ≥ 3.000/µL
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000/µL
• Hämoglobin > 80 g/l (transfusionsunabhängig innerhalb der letzten 2 Wochen vor Beginn von Trametinib)
• Thrombozytenzahl ≥ 100.000/µl (transfusionsunabhängig innerhalb der letzten 2 Wochen vor Beginn von Trametinib)
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5-facher ULN innerhalb normaler institutioneller Altersgrenzen
• Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN)*
• Kreatininserum innerhalb der normalen institutionellen Grenzen für das Alter ODER Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min/1,73 m2 für Teilnehmer mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert.
• Kreatinphosphokinase ≤ 2x ULN
• Eine Herzfunktion, definiert als korrigiertes QT (QTcB)-Intervall < 480 ms und LVEF ≥ untere Grenze des Normalwerts (LLN) durch Echokardiogramm (ECHO).

• Der Blutdruck muss je nach Alter, Größe und Geschlecht des Patienten kleiner oder gleich dem 95. Perzentil sein.

  • Aus Gründen der Einheitlichkeit beträgt die ULN für ALT in dieser Studie 45 U/l

    14. Reproduktionsstatus Kinder im gebärfähigen und gebärfähigen Alter müssen vor Beginn der Behandlung mit Trametinib und für die Dauer der Studienteilnahme einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer und Frauen, die in diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Trametinib-Verabreichung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden. Darüber hinaus müssen Frauen im gebärfähigen Alter (für diese Studie älter als 10 Jahre) innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung mit Trametinib einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Ein Urin-Schwangerschaftstest wird gemäß dem Bewertungskalender 30 Tage und 6 Monate nach der letzten Gabe der Studienmedikation durchgeführt.

    15. Verabreichung oraler Medikamente Die Patienten müssen in der Lage sein, enteral (per os, Magensonde oder Gastrostomie) verabreichte Medikamente aufzunehmen und zu behalten, und sie müssen frei von klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien sein, die die Resorption des Medikaments einschränken. Tabletten können nicht zerkleinert werden. Wenn der Patient keine Tabletten schlucken kann, sollte die flüssige Form verwendet werden.

SPEZIFISCHE EINSCHLUSSKRITERIEN

Teilnehmende müssen einer der folgenden Gruppen angehören, um teilnahmeberechtigt zu sein.

• Gruppe 1: NF1 mit fortschreitendem/refraktärem LGG (42 Patienten).
• Gruppe 2: NF1 mit fortschreitender/refraktärer PN (46 Patienten).
• Gruppe 3: Fortschreitendes/refraktäres LGG mit KIAA1549-BRAF-Fusion (42 Patienten).
• Gruppe 4: Fortschreitendes/refraktäres ZNS-Gliom mit Aktivierung des MAPK/ERK-Signalwegs, die die Kriterien anderer Studiengruppen nicht erfüllen (20 Patienten).

Ausschlusskriterien:

1. Andere Prüfsubstanzen Patienten, die andere Prüfsubstanzen erhalten.
2. Kardiale Ausschlusskriterien Patienten mit einer Ejektionsfraktion unter der LLN der Institution, einem QTcB ≥ 480 ms oder einer absoluten linksventrikulären Ejektionsfraktion in Ruhe (LVEF) von ≤ 39 % sind nicht für die Aufnahme geeignet.
3. Vorhandensein einer anderen Malignität Der Patient hat eine andere Malignität, es sei denn, die andere primäre Malignität ist derzeit weder klinisch signifikant noch erfordert sie eine aktive Intervention.
4. Frühere Behandlung mit MEK-Hemmern Teilnehmer, die zuvor mit einem MEK-Hemmer behandelt wurden und während der Behandlung eine nicht stabile Erkrankung zeigten.
5. Tumor mit BRAF-V600E-Mutation Patienten mit einem Tumor, der eine positive BRAF-V600E-Mutation aufweist.
6. Andere unkontrollierbare medizinische Erkrankung Der Patient hat eine schwere und unkontrollierbare medizinische Erkrankung (d. h. unkontrollierter Diabetes, chronische Nierenerkrankung oder aktive unkontrollierte Infektion), hat eine chronische Lebererkrankung (d. h. chronisch aktive Hepatitis und Zirrhose), unkontrollierte interkurrente Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
7. Bekannte HIV-Infektion Der Patient hat eine bekannte Diagnose einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B oder C.
8. Vorheriger chirurgischer Eingriff Patienten, die sich innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Trametinib einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben.
9. Allergie Anamnestische allergische Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Trametinib zurückzuführen sind.
10. Vorgeschichte von Nichteinhaltung Patienten mit einer signifikanten Vorgeschichte von Nichteinhaltung ihrer Behandlung oder ihres medizinischen Regimes.
11. Schwangere oder stillende Patientinnen Schwangere oder stillende Patientinnen sind für diese Studie nicht geeignet.