불응성 종양 및 MAPK/ERK 경로 활성화가 있는 소아 신경종양 환자를 위한 Trametinib
난치성 종양 및 MAPK/ERK 경로 활성화가 있는 소아 신경교종 또는 플렉시형 신경섬유종 환자를 위한 Trametinib의 2상 연구.
이것은 트라메티닙의 경구 투여에 대한 소아 신경아교종 및 얼기형 신경섬유종(PN)의 반응률을 연구하는 2상 공개 라벨 중재적 임상 시험입니다. 주어진 연구 그룹에 대한 모든 포함 기준을 충족하는 환자는 28일 주기로 총 18주기까지 0.025mg/kg의 일일 용량으로 연구 약물을 받게 됩니다. 이 임상 연구의 일환으로 총 150명의 환자를 모집할 예정입니다.
저등급 신경아교종(LGG) 및 PN의 영향을 받는 최대 환자를 포함하기 위해 1개월(교정 연령)에서 25세 사이의 환자가 자격이 있습니다. 이 연구에는 신경섬유종증 1형(NF1) 및 LGG 환자, PN이 있는 NF1 환자, B-Raf 세린/트레오닌-단백질 키나제/원암 유전자 인코딩 B-Raf(BRAF) 융합이 있는 LGG 환자 및 환자의 4개 그룹이 포함됩니다. Mitogen-activated Protein Kinase/Extracellular Signal-regulated Kinases (MAPK/ERK) 경로의 활성화와 함께 모든 등급의 신경아교종. PN 환자를 제외한 모든 환자는 적어도 한 줄의 치료에 실패해야 합니다.
이 연구는 또한 종양 발달, 진행 및 치료에 대한 내성 뒤에 숨겨진 분자 메커니즘을 탐구할 것입니다. 또한 이 연구는 삶의 질 평가 및 신경심리학적 평가를 포함하여 뇌종양 환자에게 중요한 측면을 탐색할 것입니다.
연구 개요
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Alberta
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Calgary, Alberta, 캐나다, T3B 6A8
- Alberta Children's Hospital
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British Columbia
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Vancouver, British Columbia, 캐나다
- Children and Women's Health Centre of British Colombia
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Nova Scotia
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Halifax, Nova Scotia, 캐나다
- IWK Health Centre
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Ontario
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Toronto, Ontario, 캐나다, M5G 1X8
- The Hospital for Sick Children
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Quebec
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Montreal, Quebec, 캐나다, H3T 1C5
- CHU Sainte-Justine
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Montreal, Quebec, 캐나다, H4A 3J1
- Montreal Children's Hospital
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Québec, Quebec, 캐나다, G1V 4G2
- CHU de Québec
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 서명된 서면 동의서 연구 참여 전에 참가자로부터 서면 동의서를 받거나 미성년자의 경우 부모, 보호자 또는 법적으로 허용되는 대리인으로부터 현지 법률 및 규정에 따라 서면 동의(정보 제공 동의)를 받아야 합니다.
- 동의 미성년 참가자의 동의는 현지 법률 및 규정에 따라 얻어야 하며 현지 요구 사항에 따라 문서화되어야 합니다.
- 연구 활동 준수. 참가자는 예정된 방문, 치료 일정, 실험실 테스트 및 조영 증강 MRI에 의한 질병 평가를 포함하여 연구의 기타 요구 사항을 준수할 의지와 능력이 있어야 합니다.
- 연령 환자는 트라메티닙을 시작할 때 ≥ 1개월(교정 연령)에서 ≤ 25세여야 합니다.
- 스터디 그룹 참가자는 자격이 되려면 다음 그룹 중 하나에 속해야 합니다. 그룹 1: 진행성/불응성 LGG가 있는 NF1 그룹 2: PN이 있는 NF1 그룹 3: KIAA 1549-BRAF 분기가 있는 진행성/불응성 LGG 그룹 4: MPAK/ERK 경로의 활성화가 있는 진행성/불응성 신경교종으로 다른 기준을 충족하지 않음 스터디 그룹
- 종양 조직 샘플 종양 조직은 모든 환자에게 필요합니다(최소한의 파라핀 내장 조직 블록 및 추가로 신선한 냉동 조직[가능한 경우]). NF1 및 LGG 또는 PN 환자는 수술이나 생검을 수행하지 않은 경우 조직 없이 등록할 수 있습니다.
7 이전 MRI 그룹 1, 3, 4에 대한 최소 2개의 이전 MRI와 그룹 2에 대한 이전 MRI 1개를 중앙 검토에 사용할 수 있어야 합니다.
8. 이전 치료 참가자는 총상 신경 섬유종을 제외한 화학 요법 및/또는 방사선 요법을 포함하여 적어도 한 가지 치료에 실패한 적이 있어야 합니다(그의 종양에 대해 인정된 표준 치료가 없기 때문에).
9. 이전 치료 독성 환자는 등록 이전에 모든 이전 화학 요법, 면역 요법 또는 방사선 요법의 급성 독성 효과로부터 등급 ≤ 1로 회복되어야 합니다. 트라메티닙을 시작하기 전. 독성은 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE) 버전 5.0에 따라 등급이 매겨집니다.
10. 이전 치료 일정 이전에 화학요법제 및/또는 방사선을 받은 참여자는 아래에 설명된 일정을 따라야 합니다. 이전 치료 또는 받은 주기의 수에는 제한이 없습니다.
- 트라메티닙을 시작하기 전에 골수억제 화학요법의 마지막 투여 후 최소 28일 및 니트로소우레아의 마지막 투여 후 최소 42일의 간격이 필요합니다.
- 트라메티닙을 시작하기 전에 단클론 항체 치료, 면역 요법, 바이러스 요법 및 기타 시험용 제제를 포함한 생물학적 제제의 마지막 투여 후 최소 28일의 간격이 필요합니다.
- 트라메티닙을 시작하기 전에 방사선 요법 종료 후 최소 84일의 간격이 필요합니다.
트라메티닙을 시작하기 전에 속효성 집락 자극 인자 제제의 경우 최소 48시간 간격, 지속형 집락 자극 인자 제제의 경우 10일 간격이 필요합니다.
11. 기대 수명 환자는 기대 수명이 6개월 이상이어야 합니다.
12. 수행 수준 환자는 Lansky/Karnofsky 점수 ≥50에 해당하는 수행 상태를 가져야 합니다.
13. 장기 기능 요건
참가자는 아래에 정의된 대로 정상적인 장기 및 골수 기능을 가지고 있어야 합니다.
- 총 백혈구 ≥ 3,000/µL
- 절대 호중구 수(ANC) ≥ 1,000/µL
- 헤모글로빈 > 80 g/l(트라메티닙 시작 전 마지막 2주 이내에 독립적인 수혈)
- 혈소판 수 ≥ 100,000/µL(트라메티닙을 시작하기 전 마지막 2주 이내에 독립적인 수혈)
- 총 빌리루빈 ≤ 연령에 대한 정상적인 제도적 한계 내에서 ULN의 1.5배
- ALT(Alanine Aminotransferase) ≤ 2.5 × 정상 상한치(ULN)*
- 연령 또는 크레아티닌 클리어런스 ≥60 mL/min/1.73에 대한 정상적인 기관 한계 내의 크레아티닌 혈청 제도적 정상보다 높은 크레아티닌 수치를 가진 참가자의 경우 m2.
- 크레아틴 포스포키나제 ≤ 2x ULN
- 심초음파(ECHO)에 의해 보정된 QT(QTcB) 간격 < 480msec 및 LVEF ≥ 정상 하한(LLN)으로 정의되는 심장 기능.
혈압은 환자의 나이, 신장 및 성별에 대해 95번째 백분위수보다 작거나 같아야 합니다.
균일성의 이유로 ALT에 대한 ULN은 이 연구에서 45 U/L입니다.
14. 생식 상태 가임 및 가임 가능성이 있는 아동은 트라메티닙을 시작하기 전과 연구 참여 기간 동안 적절한 피임법(호르몬 또는 장벽 피임법, 금욕)을 사용하는 데 동의해야 합니다. 여성이 자신 또는 파트너가 본 연구에 참여하는 동안 임신했거나 임신이 의심되는 경우 즉시 치료 의사에게 알려야 합니다. 이 프로토콜에서 치료를 받거나 등록한 남성과 여성은 또한 연구 참여 기간 동안, 그리고 트라메티닙 투여 완료 후 4개월 동안 연구 전에 적절한 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 또한, 가임 여성(이 연구의 경우 10세 이상)은 트라메티닙을 시작하기 전 7일 이내에 혈청 임신 검사가 음성이어야 합니다. 소변 임신 검사는 연구 약물의 마지막 투여 후 30일 및 6개월에 평가 달력에 따라 수행됩니다.
15. 경구 약물 투여 환자는 장내(경장, 비위관 또는 위루) 투여된 약물을 섭취하고 유지할 수 있어야 하며 약물 흡수를 제한하는 임상적으로 유의한 위장 이상이 없어야 합니다. 정제는 분쇄할 수 없습니다. 환자가 정제를 삼킬 수 없는 경우에는 액체 형태를 사용해야 합니다.
특정 포함 기준
참가자는 자격이 되려면 다음 그룹 중 하나에 속해야 합니다.
- 그룹 1: 진행성/불응성 LGG가 있는 NF1(환자 42명).
- 그룹 2: 진행성/불응성 PN이 있는 NF1(46명의 환자).
- 그룹 3: KIAA1549-BRAF 융합을 통한 진행성/불응성 LGG(42명의 환자).
- 그룹 4: 다른 연구 그룹(20명의 환자)의 기준을 충족하지 않는 MAPK/ERK 경로의 활성화를 동반한 진행성/불응성 CNS 신경아교종.
제외 기준:
- 기타 조사 대상자 기타 조사 대상자를 받고 있는 환자.
- 심장 제외 기준 기관 LLN보다 낮은 박출률, QTcB ≥ 480msec 또는 절대 휴식 좌심실 박출률(LVEF)이 ≤ 39%인 환자는 등록할 수 없습니다.
- 다른 악성 종양의 존재 다른 원발성 악성 종양이 현재 임상적으로 중요하지 않거나 적극적인 개입이 필요하지 않은 경우를 제외하고 환자에게 다른 악성 종양이 있습니다.
- 이전 MEK 억제제 치료 이전에 MEK 억제제로 치료를 받았고 치료 중 질병이 안정적이지 않은 참가자.
- BRAF V600E 돌연변이가 있는 종양 양성 BRAF V600E 돌연변이를 나타내는 종양이 있는 환자.
- 기타 통제 불가능한 의학적 질병 환자는 중증 및 통제 불가능한 의학적 질병(즉, 통제되지 않는 당뇨병, 만성 신장 질환 또는 활동성 통제되지 않는 감염), 만성 간 질환(즉, 만성 활동성 간염 및 간경변), 통제되지 않는 병발성 질병(이에 국한되지는 않음) 진행 중이거나 활성 감염, 증상이 있는 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심장 부정맥 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황.
- 알려진 HIV 감염 환자는 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염, B형 또는 C형 간염으로 알려진 진단을 받았습니다.
- 이전 수술 trametinib 시작 전 2주 이내에 대수술을 받은 환자.
- 알레르기 트라메티닙과 화학적 또는 생물학적 조성이 유사한 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력.
- 이전의 비순응 이력 치료 또는 의학적 요법에 대한 이전의 중요한 비순응 이력이 있는 환자.
- 임신 또는 모유 수유 환자 임신 또는 모유 수유 여성 환자는 이 연구에 적합하지 않습니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 저등급 신경아교종을 동반한 제1형 신경섬유종증(NF1)
신경섬유종증 유형 1(NF1) 및 진행성/불응성 저등급 신경아교종을 나타내는 환자.
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0.025mg/kg의 고유 용량으로 경구용 트라메티닙을 매일 투여합니다.
다른 이름들:
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실험적: 플렉시폼 신경섬유종을 동반한 신경섬유종증 1형(NF1)
제1형 신경섬유종증(NF1) 및 얼기형 신경섬유종이 있는 환자
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0.025mg/kg의 고유 용량으로 경구용 트라메티닙을 매일 투여합니다.
다른 이름들:
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실험적: 진행성/불응성 저등급 신경교종, KIAA1549-BRAF 융합
KIAA1549-BRAF 융합으로 진행성/불응성 저등급 신경아교종을 나타내는 환자.
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0.025mg/kg의 고유 용량으로 경구용 트라메티닙을 매일 투여합니다.
다른 이름들:
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실험적: 진행성/불응성 중추신경계(CNS) 신경아교종.
MAPK/ERK 경로가 활성화된 진행성/불응성 중추신경교종을 나타내는 환자로서 다른 연구 그룹에 포함시키기 위한 기준을 충족하지 않습니다.
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0.025mg/kg의 고유 용량으로 경구용 트라메티닙을 매일 투여합니다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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객관적 응답률
기간: 치료 시작일부터 처음 문서화된 진행 날짜까지, 치료 완료까지(504 치료일).
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MAPK/ERK 경로 활성화와 함께 진행성/불응성 저등급 종양 치료를 위한 단일 제제로서 매일 트라메티닙의 객관적 반응률 결정.
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치료 시작일부터 처음 문서화된 진행 날짜까지, 치료 완료까지(504 치료일).
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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진행 시간
기간: 치료 시작일로부터 치료 종료 후 3년까지(504 치료일).
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치료 시작부터 시간, 또는 보고된 진행이 없는 환자에 대한 마지막 질병 평가 날짜에서 중도절단됨.
그룹 1-2-3-4에 적용됩니다.
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치료 시작일로부터 치료 종료 후 3년까지(504 치료일).
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무진행 생존
기간: 치료 시작일로부터 치료 종료 후 3년까지(504 치료일).
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치료 시작부터 어떤 원인으로 인한 진행 또는 사망 중 이른 시간까지의 시간.
질병 진행 없이 살아있는 참가자는 마지막 질병 평가 날짜에 검열됩니다.
그룹 1-2-3-4에 적용됩니다.
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치료 시작일로부터 치료 종료 후 3년까지(504 치료일).
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전반적인 생존
기간: 치료 시작일로부터 치료 종료 후 3년까지(504 치료일).
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치료 시작부터 어떤 원인으로 인한 사망까지의 시간 또는 마지막으로 알려진 생존 날짜에서 검열됩니다.
그룹 1-2-3-4에 적용됩니다.
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치료 시작일로부터 치료 종료 후 3년까지(504 치료일).
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치료 관련 이상 반응의 발생률(안전성 및 내약성).
기간: 치료 시작부터 30일 후속 방문까지.
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트라메티닙과 관련된 독성 평가에 의한 트라메티닙의 안전성 및 내약성 결정(이상반응(AE), 중대한 이상반응(SAE)).
그룹 1-2-3-4에 적용됩니다.
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치료 시작부터 30일 후속 방문까지.
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Trametinib의 혈청 수준 결정.
기간: 주기 1 22일 및 종양 진행 시 또는 주기 16의 1일(각 주기는 28일).
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통과 수준의 평가에 의한 트라메티닙의 혈청 수준 결정.
그룹 1-2-3-4에 적용됩니다.
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주기 1 22일 및 종양 진행 시 또는 주기 16의 1일(각 주기는 28일).
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치료 중 삶의 질 평가.
기간: 스크리닝 시, 13주차, 25주차, 37주차, 49주차, 61주차 및 치료 종료일 504일에.
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PedsQL 암/뇌종양 모듈로 치료하는 동안 삶의 질 평가.
그룹 1-2-3-4에 적용됩니다.
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스크리닝 시, 13주차, 25주차, 37주차, 49주차, 61주차 및 치료 종료일 504일에.
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기타 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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Bayley Scales of Infant and Toddlers Development, Third Edition(Bailey-III)을 사용한 생후 1개월에서 42개월 사이의 NF1 환자에 대한 신경인지 평가.
기간: 연구 포함 시 및 치료 종료 시(치료 504일까지).
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트라메티닙으로 치료하는 동안 NF1 환자에게 인지 변화가 있는지 확인합니다.
종합 점수를 계산하기 위해 평가되는 발달 영역은 인지, 의사소통, 신체적, 사회적/정서적 및 적응력입니다.
이 척도의 범위는 40~160점이며 평균 점수는 100점이며 높은 점수가 바람직합니다.
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연구 포함 시 및 치료 종료 시(치료 504일까지).
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Wechsler Preschool 및 Primary Scale of Intelligence, Fourth Edition(WPPSI-IV)을 사용한 2세에서 6세 사이의 NF1 환자에 대한 신경인지 평가.
기간: 연구 포함 시 및 치료 종료 시(치료 504일까지).
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트라메티닙으로 치료하는 동안 NF1 환자에게 인지 변화가 있는지 확인합니다. 종합 점수를 계산하기 위해 평가된 인지 영역은 언어 이해, 시각적 공간, 유동적 추론, 작업 기억 및 처리 속도입니다.
이 척도의 범위는 40~160점이며 평균 점수는 100점이며 높은 점수가 바람직합니다.
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연구 포함 시 및 치료 종료 시(치료 504일까지).
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Wechsler Intelligence Scale for Children, Fifth Edition(WISC-V)을 사용한 6세에서 16세 11개월 사이의 NF1 환자에 대한 신경인지 평가.
기간: 연구 포함 시 및 치료 종료 시(치료 504일까지).
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트라메티닙으로 치료하는 동안 NF1 환자에게 인지 변화가 있는지 확인합니다. 종합 점수를 계산하기 위해 평가된 인지 영역은 언어 이해, 시각적 공간, 유동적 추론, 작업 기억 및 처리 속도입니다.
이 척도의 범위는 40~160점이며 평균 점수는 100점이며 높은 점수가 바람직합니다.
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연구 포함 시 및 치료 종료 시(치료 504일까지).
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Wechsler Adult Intelligence Scale, Fourth Edition(WAIS-IV)을 사용한 16세 11개월에서 25세 사이의 NF1 환자에 대한 신경인지 평가.
기간: 연구 포함 시 및 치료 종료 시(치료 504일까지).
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트라메티닙으로 치료하는 동안 NF1 환자에게 인지 변화가 있는지 확인합니다. 종합 점수를 계산하기 위해 평가된 인지 영역은 언어 이해, 지각 추론, 작업 기억 및 처리 속도입니다.
이 척도의 범위는 40~160점이며 평균 점수는 100점이며 높은 점수가 바람직합니다.
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연구 포함 시 및 치료 종료 시(치료 504일까지).
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BRAF 융합 및 NF1 이외의 MAPK 경로 활성화에 따른 불응성 신경교종 환자의 반응률
기간: 연구 포함 시 및 치료 종료 시(치료 504일까지).
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BRAF 융합 및 NF1 이외의 MAPK 경로의 활성화가 있는 난치성 신경아교종 환자에서 트라메티닙 유용성의 결정.
그룹 4에 적용 가능
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연구 포함 시 및 치료 종료 시(치료 504일까지).
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RECIST 1.1과 얼기형 신경섬유종에 대한 체적 측정과의 반응 비교
기간: 치료 504일까지 치료에 대한 최상의 반응 달성 시.
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RECIST 1.1 기준과 체적 측정을 사용한 최상의 응답률 비교.
그룹 2에 적용됩니다.
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치료 504일까지 치료에 대한 최상의 반응 달성 시.
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종양 반응에 대한 생물학적 특징의 조사 및 상관 관계.
기간: 종양 조직 조사를 위한 치료 시작 전 14일 이내. 스크리닝 시, 13주차, 25주차, 37주차, 49주차, 61주차, 치료 종료일 504일 및 최대 3년까지 6개월마다 ctDNA 평가.
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신선한 냉동 조직에 대한 유전자 발현 프로파일링 및 파라핀 내장 조직에 대한 돌연변이 분석.
치료를 통한 순환 종양 DNA(ctDNA) 진화.
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종양 조직 조사를 위한 치료 시작 전 14일 이내. 스크리닝 시, 13주차, 25주차, 37주차, 49주차, 61주차, 치료 종료일 504일 및 최대 3년까지 6개월마다 ctDNA 평가.
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Sébastien Perreault, MD, St. Justine's Hospital
간행물 및 유용한 링크
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- 신경섬유종증
- 신경교종
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- 단백질 키나제 억제제
- 트라 메티 닙
기타 연구 ID 번호
- Trametinib study TRAM-01
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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