Trametinib pro dětské neuroonkologické pacienty s refrakterním nádorem a aktivací dráhy MAPK/ERK.

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný písemný informovaný souhlas Před účastí ve studii musí být získán písemný informovaný souhlas od účastníků nebo v případě nezletilých písemný souhlas (informovaný souhlas) od rodičů, opatrovníků nebo právně přijatelných zástupců v souladu s místními zákony a předpisy.
2. Souhlas Souhlas od nezletilých účastníků by měl být získán podle místních zákonů a předpisů a měl by být zdokumentován v souladu s místními požadavky.
3. Dodržování studijních aktivit. Účastníci musí být ochotni a schopni dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testování a další požadavky studie, včetně hodnocení onemocnění pomocí MRI s kontrastem.
4. Věk Při zahájení léčby trametinibem musí být pacient ve věku ≥ 1 měsíc (upravený věk) až ≤ 25 let.
5. Studijní skupina Aby byli účastníci způsobilí, musí patřit do jedné z následujících skupin. Skupina 1: NF1 s progredujícím/refrakterním LGG Skupina 2: NF1 s PN Skupina 3: Progresivní/refrakterní LGG s KIAA 1549-BRAF fursion Skupina 4: Progredující/refrakterní gliom s aktivací dráhy MPAK/ERK, kteří nesplňují kritéria pro ostatní studijní skupiny
6. Vzorek nádorové tkáně U všech pacientů bude vyžadována nádorová tkáň (minimálně blok tkáně zalitý v parafínu a navíc čerstvá zmrazená tkáň [pokud je k dispozici]). Pacienti s NF1 a LGG nebo PN mohou být stále zařazeni bez tkáně, pokud nebyla provedena žádná operace nebo biopsie.

7 Předchozí MRI Pro centrální kontrolu musí být k dispozici alespoň dvě předchozí MRIS ze skupiny 1, 3, 4 a jedna předchozí MRI pro skupinu 2.

8. Předchozí terapie Účastníci musí selhat alespoň v jedné linii léčby včetně chemoterapie a/nebo radiační terapie s výjimkou plexiformního neurofibromu (protože pro jeho nádor neexistuje žádná uznávaná standardní léčba).

9. Toxicita předchozí terapie Pacienti se musí před zařazením do studie zotavit na stupeň ≤ 1 z akutních toxických účinků veškeré předchozí chemoterapie, imunoterapie nebo radioterapie s výjimkou alopecie a klinicky nevýznamných laboratorních abnormalit nesouvisejících s léčbou. před zahájením léčby trametinibem. Toxicita bude hodnocena podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) National Cancer Institute, verze 5.0

10. Časová osa předchozí terapie Účastníci, kteří již dříve dostali chemoterapeutickou látku (látky) a/nebo ozařování, se musí řídit níže popsanou časovou osou. Počet předchozích ošetření nebo přijatých cyklů není nijak omezen.

• Před zahájením léčby trametinibem je nutný interval alespoň 28 dní po poslední dávce myelosupresivní chemoterapie a alespoň 42 dní po poslední dávce nitrosoureas.
• Před zahájením léčby trametinibem je vyžadován interval alespoň 28 dní po poslední dávce jakýchkoli biologických látek včetně léčby monoklonálními protilátkami, imunoterapie, virové terapie a dalších hodnocených látek.
• Před zahájením léčby trametinibem je nutný interval alespoň 84 dnů po ukončení radiační terapie.

• Před zahájením léčby trametinibem je vyžadován interval alespoň 48 hodin u látek stimulujících kolonie s krátkým účinkem a 10 dní u látek s dlouhodobým faktorem stimulujících kolonie.

  11. Očekávaná délka života Pacienti musí mít očekávanou délku života delší než 6 měsíců.

  12. Úroveň výkonnosti Pacienti musí mít výkonnostní stav odpovídající Lansky/Karnofsky skóre ≥50.

  13. Požadavky na funkci orgánů

Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

• Celkové leukocyty ≥ 3 000/µL
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000/µL
• Hemoglobin > 80 g/l (nezávislý na transfuzi během posledních 2 týdnů před zahájením léčby trametinibem)
• Počet krevních destiček ≥ 100 000/µl (nezávislý na transfuzi během posledních 2 týdnů před zahájením léčby trametinibem)
• Celkový bilirubin ≤ 1,5násobek ULN v rámci normálních ústavních limitů pro věk
• Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × horní hranice normálu (ULN)*
• Sérum kreatininu v normálních institucionálních limitech pro věk NEBO clearance kreatininu ≥60 ml/min/1,73 m2 pro účastníky s hladinami kreatininu nad ústavní normou.
• Kreatinfosfokináza ≤ 2x ULN
• Srdeční funkce definovaná jako korigovaný interval QT (QTcB) < 480 ms a LVEF ≥ dolní hranice normálu (LLN) podle echokardiogramu (ECHO).

• Krevní tlak musí být menší nebo roven 95. percentilu pro věk, výšku a pohlaví pacienta.

  • Z důvodů jednotnosti bude ULN pro ALT v této studii 45 U/l

    14. Reprodukční stav Děti ve fertilním věku a ve věku otce musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce; abstinence) před zahájením léčby trametinibem a po dobu účasti ve studii. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži a ženy léčení nebo zahrnutí do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání trametinibu. Kromě toho ženy ve fertilním věku (starší než 10 let pro tuto studii) musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před zahájením léčby trametinibem. Těhotenský test z moči bude proveden podle vyhodnocovacího kalendáře 30 dnů a 6 měsíců po poslední dávce studovaných léků.

    15. Podávání perorální medikace Pacienti musí být schopni požít a podržet enterálně (per os, nazogastrickou sondou nebo gastrostomií) podanou medikaci a nesmí mít žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality omezující absorpci medikace. Tablety nelze rozdrtit. Pokud pacient nemůže polykat tablety, měla by být použita tekutá forma.

SPECIFICKÁ KRITÉRIA PRO ZAČLENĚNÍ

Aby byli účastníci způsobilí, musí patřit do jedné z následujících skupin.

• Skupina 1: NF1 s progredujícím/refrakterním LGG (42 pacientů).
• Skupina 2: NF1 s progredující/refrakterní PN (46 pacientů).
• Skupina 3: Progredující/refrakterní LGG s fúzí KIAA1549-BRAF (42 pacientů).
• Skupina 4: Progredující/refrakterní gliom CNS s aktivací MAPK/ERK dráhy, kteří nesplňují kritéria jiných studijních skupin (20 pacientů).

Kritéria vyloučení:

1. Jiná zkoumaná činidla Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky.
2. Kritéria kardiální vyloučení Pacienti, kteří mají ejekční frakci nižší než ústavní LLN, QTcB ≥ 480 ms nebo absolutní klidovou ejekční frakci levé komory (LVEF) ≤ 39 %, nejsou způsobilí k zařazení.
3. Přítomnost jiné malignity Pacient má jakoukoli jinou malignitu, kromě případů, kdy jiná primární malignita není v současné době klinicky významná ani nevyžaduje aktivní intervenci.
4. Předchozí léčba inhibitorem MEK Účastníci dříve léčení inhibitorem MEK, kteří během léčby vykazovali méně než stabilní onemocnění.
5. Nádor s mutací BRAF V600E Pacienti s nádorem vykazujícím pozitivní mutaci BRAF V600E.
6. Jiné nekontrolovatelné zdravotní onemocnění Pacient má závažné a nekontrolovatelné zdravotní onemocnění (tj. nekontrolovaný diabetes, chronické onemocnění ledvin nebo aktivní nekontrolovanou infekci), má chronické onemocnění jater (tj. chronickou aktivní hepatitidu a cirhózu), nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
7. Známá infekce HIV Pacient má známou diagnózu infekce virem lidské imunodeficience (HIV), hepatitidy B nebo C.
8. Předchozí operace Pacienti, kteří podstoupili větší chirurgický zákrok během 2 týdnů před zahájením léčby trametinibem.
9. Alergie Alergické reakce v anamnéze připisované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako trametinib.
10. Předchozí historie nedodržování léčby Pacienti s předchozí významnou anamnézou nedodržování léčby nebo léčebného režimu.
11. Těhotné nebo kojící pacientky Těhotné nebo kojící pacientky nejsou vhodné pro tuto studii.