Trametinib voor pediatrische neuro-oncologiepatiënten met refractaire tumor en activering van de MAPK/ERK-route.

Inclusiecriteria:

1. Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming Voorafgaand aan deelname aan de studie moet schriftelijke geïnformeerde toestemming van deelnemers, of in het geval van minderjarigen, schriftelijke toestemming (geïnformeerde toestemming) van ouders, voogden of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordigers worden verkregen in overeenstemming met de lokale wet- en regelgeving.
2. Instemming Instemming van minderjarige deelnemers moet worden verkregen volgens lokale wet- en regelgeving en moet worden gedocumenteerd in overeenstemming met lokale vereisten.
3. Naleving studieactiviteiten. Deelnemers moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelingsschema's, laboratoriumtests en andere vereisten van het onderzoek, inclusief ziektebeoordeling door contrastversterkte MRI.
4. Leeftijd De patiënt moet ≥ 1 maand (gecorrigeerde leeftijd) tot ≤ 25 jaar oud zijn bij het starten met trametinib.
5. Studiegroep Deelnemers moeten tot een van de volgende groepen behoren om in aanmerking te komen. Groep 1: NF1 met progressief/refractair LGG Groep 2: NF1 met PN Groep 3: Progressief/refractair LGG met KIAA 1549-BRAF fursion Groep 4: Progressief/refractair glioom met activatie van de MPAK/ERK-route die niet voldoen aan de criteria voor andere studie groepen
6. Tumorweefselmonster Tumorweefsel is vereist voor alle patiënten (minimaal in paraffine ingebed weefselblok en aanvullend vers ingevroren weefsel [indien beschikbaar]). Patiënten met NF1 en LGG of PN kunnen nog steeds zonder weefsel worden ingeschreven als er geen operatie of biopsie is uitgevoerd.

7 Eerdere MRI Er moeten ten minste twee eerdere MRI's voor Groep 1, 3, 4 en één eerdere MRI voor Groep 2 beschikbaar zijn voor centrale beoordeling.

8. Eerdere therapie De deelnemer moet gefaald hebben in ten minste één behandelingslijn, waaronder chemotherapie en/of bestralingstherapie, met uitzondering van plexiform neurofibroom (aangezien er geen erkende standaardbehandeling voor zijn tumor is).

9. Eerdere therapietoxiciteit Patiënten moeten hersteld zijn tot graad ≤ 1 van acute toxische effecten van alle eerdere chemotherapie, immunotherapie of radiotherapie voorafgaand aan inschrijving, met uitzondering van alopecia en niet-behandelingsgerelateerde klinisch niet-significante laboratoriumafwijkingen. voordat u met trametinib begint. Toxiciteiten worden beoordeeld volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versie 5.0 van het National Cancer Institute

10. Tijdlijn voorafgaande therapie Deelnemers die eerder een chemotherapiemiddel(en) en/of bestraling hebben gekregen, moeten zich houden aan de tijdlijn die hieronder wordt beschreven. Er is geen beperking op het aantal eerdere behandelingen of ontvangen cycli.

• Een interval van ten minste 28 dagen na de laatste dosis van een myelosuppressieve chemotherapie en ten minste 42 dagen na de laatste dosis nitrosourea is vereist voordat met trametinib wordt begonnen.
• Een interval van ten minste 28 dagen na de laatste dosis van een biologisch middel, waaronder behandeling met monoklonale antilichamen, immunotherapie, virale therapie en ander onderzoeksmiddel, is vereist voordat met trametinib wordt begonnen.
• Een interval van ten minste 84 dagen na het einde van de bestralingstherapie is vereist voordat met trametinib wordt begonnen.

• Een interval van ten minste 48 uur voor kortwerkende koloniestimulerende factormiddelen en een interval van 10 dagen voor langwerkende koloniestimulerende factormiddelen is vereist voordat met trametinib wordt begonnen.

  11. Levensverwachting Patiënten moeten een levensverwachting hebben van meer dan 6 maanden.

  12. Prestatieniveau Patiënten moeten een prestatiestatus hebben die overeenkomt met een Lansky/Karnofsky-score ≥50.

  13. Vereisten voor orgaanfuncties

Deelnemers moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

• Totaal aantal leukocyten ≥ 3.000/µL
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.000/µL
• Hemoglobine > 80 g/l (transfusie-onafhankelijk in de laatste 2 weken voorafgaand aan het starten met trametinib)
• Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/µL (transfusie-onafhankelijk in de laatste 2 weken voorafgaand aan het starten met trametinib)
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 keer de ULN binnen normale institutionele limieten voor leeftijd
• Alanine Aminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 × bovengrens van normaal (ULN)*
• Creatinineserum binnen normale institutionele limieten voor leeftijd OF creatinineklaring ≥60 ml/min/1,73 m2 voor deelnemers met creatininewaarden boven de institutionele norm.
• Creatinefosfokinase ≤ 2x ULN
• Een hartfunctie gedefinieerd als Corrected QT (QTcB) interval < 480 msec en LVEF ≥ lower limit of normal (LLN) door echocardiogram (ECHO).

• De bloeddruk moet kleiner zijn dan of gelijk zijn aan het 95e percentiel voor leeftijd, lengte en geslacht van de patiënt.

  • Om redenen van uniformiteit zal de ULN voor ALT in dit onderzoek 45 U/L zijn

    14. Reproductieve status Kinderen die zwanger kunnen worden of kinderen kunnen krijgen, moeten ermee instemmen om geschikte anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan het starten met trametinib en voor de duur van deelname aan het onderzoek. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen. Mannetjes en vrouwtjes die worden behandeld of ingeschreven in dit protocol moeten ook overeenkomen om adequate anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening van trametinib. Bovendien moeten vrouwen die zwanger kunnen worden (ouder dan 10 jaar voor dit onderzoek) een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 7 dagen voorafgaand aan het starten met trametinib. Een urine-zwangerschapstest zal worden uitgevoerd volgens de evaluatiekalender 30 dagen en 6 maanden na de laatste dosis studiemedicatie.

    15. Toediening van orale medicatie Patiënten moeten in staat zijn om enteraal (per os, neussonde of gastrostomie) toegediende medicatie in te nemen en vast te houden en vrij te zijn van klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die de absorptie van de medicatie beperken. Tabletten kunnen niet worden geplet. Als de patiënt geen tabletten kan slikken, moet de vloeibare vorm worden gebruikt.

SPECIFIEKE INSLUITINGSCRITERIA

Deelnemers moeten tot een van de volgende groepen behoren om in aanmerking te komen.

• Groep 1: NF1 met voortschrijdend/refractair LGG (42 patiënten).
• Groep 2: NF1 met progressieve/refractaire PN (46 patiënten).
• Groep 3: Voortschrijdend/refractair LGG met KIAA1549-BRAF-fusie (42 patiënten).
• Groep 4: Voortschrijdend/refractair CZS-glioom met activatie van de MAPK/ERK-route die niet voldoen aan de criteria van andere onderzoeksgroepen (20 patiënten).

Uitsluitingscriteria:

1. Andere onderzoeksagentia Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen.
2. Criteria voor cardiale uitsluiting Patiënten met een ejectiefractie die lager is dan de instellings-LLN, een QTcB ≥ 480 msec of een absolute linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) in rust van ≤ 39% komen niet in aanmerking voor inschrijving.
3. Aanwezigheid van een andere maligniteit De patiënt heeft een andere maligniteit, behalve als de andere primaire maligniteit momenteel niet klinisch significant is en geen actieve interventie vereist.
4. Eerdere behandeling met MEK-remmers Deelnemers die eerder met een MEK-remmer werden behandeld en die tijdens de behandeling een niet-stabiele ziekte vertoonden.
5. Tumor met BRAF V600E-mutatie Patiënten met een tumor die een positieve BRAF V600E-mutatie vertoont.
6. Andere oncontroleerbare medische ziekte Patiënt heeft een ernstige en oncontroleerbare medische ziekte (d.w.z. ongecontroleerde diabetes, chronische nierziekte of actieve ongecontroleerde infectie), heeft een chronische leverziekte (d.w.z. chronische actieve hepatitis en cirrose), ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder, maar niet beperkt tot aan een aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
7. Bekende HIV-infectie Patiënt heeft een bekende diagnose van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B of C.
8. Eerdere operatie Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan binnen 2 weken voorafgaand aan het starten met trametinib.
9. Allergie Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als trametinib.
10. Voorgeschiedenis van niet-naleving Patiënten met een eerdere significante voorgeschiedenis van niet-naleving van hun behandeling of medisch regime.
11. Zwangere patiënten of patiënten die borstvoeding geven Zwangere of borstvoeding gevende vrouwelijke patiënten komen niet in aanmerking voor dit onderzoek.