HCC患者の治療のためのSIRT後のニボルマブの安全性と抗腫瘍効果に関する研究 (NASIR-HCC)
局所領域療法の候補である肝細胞癌患者の治療に SIR スフィアを使用した SIRT 後のニボルマブの安全性と抗腫瘍効果に関する多施設非盲検単群試験
この研究の目的は、切除不能肝細胞癌 (HCC) 患者に対する選択的内部放射線療法 (SIRT) 後の抗プログラム死 1 (PD-1) 薬剤ニボルマブの効果を評価することです。
イットリウム 90 をロードしたミクロスフェアを使用した SIRT は、HCC 患者、特に経動脈的化学塞栓術または TACE の対象とならない患者の治療にますます使用されるようになっています。 SIRT は、ほとんどの患者で疾患制御 (客観的な腫瘍の寛解または安定化) を誘導しますが、進行は通常、新しい病変の成長に起因します。 SIR-Spheresは、SIRTに使用される樹脂製の微小球です。
一方、ニボルマブは、より進行したHCCの治療のために臨床開発中です。 ほとんどが他の治療法に進行し、血管病変または転移性疾患を有する患者で入手可能なデータは、永続的な客観的寛解と疾患の安定化をもたらす有意な全身性抗腫瘍活性を示しています。
したがって、肝臓を超えて広がっていないHCC患者では、ニボルマブの全身作用がSIRTの抗腫瘍効果を改善する可能性があります。 さらに、免疫原性腫瘍細胞死を誘導することにより、SIRTはニボルマブとの相乗効果をもたらす可能性があります。
調査の概要
詳細な説明
世界的に動脈内治療は、門脈浸潤による中間期または進行期の HCC 患者の治療の中心となっています。 経動脈化学塞栓術 (TACE) は最も広く適用されている動脈内療法ですが、中間段階のすべての患者がこの処置に適しているわけではなく、TACE は門脈浸潤がある場合には正式に禁忌です。 イットリウム 90 を搭載したミクロスフェアを使用した選択的内部放射線療法 (SIRT) は、TACE の対象とならない患者の治療にますます使用されています。 SIR-Spheres は、SIRT に広く使用されている樹脂製のマイクロスフェアであり、HCC におけるその活性の一貫したレベル 2 の証拠があります。 SIRT は、ほとんどの患者で疾病管理 (部分的な客観的寛解または腫瘍の安定化) を誘導しますが、進行は通常、新しい病変の成長に起因します。
ニボルマブは進行期HCCの治療薬として臨床開発中です。 ほとんどが他の治療法、血管病変、または転移性疾患への進行があった集団の予備データは、永続的な客観的寛解と疾患の安定化をもたらす重要な全身性抗腫瘍活性を示唆しています。 肝臓を越えて拡がっていない HCC 患者では、ニボルマブの全身作用により、治療病変やその他の部位 (肝内または肝外微小転移) の残存病変の根絶または持続的な腫瘍増殖制御を提供することにより、SIRT の抗腫瘍効果が向上する可能性があります。 さらに、免疫原性腫瘍細胞死を誘導することにより、SIRTはニボルマブを含む免疫チェックポイント阻害剤と相乗効果をもたらす可能性があります。 さらに、SIRT とニボルマブは概して忍容性が良好です。 SIRTとニボルマブの連続使用は、強力な抗腫瘍活性と良好な安全性プロファイルを持つ可能性があるため、中間から進行した腫瘍段階の患者でテストする価値があります.
したがって、この研究の主な目的は、SIR-Spheres を使用して SIRT と組み合わせたニボルマブの安全性を評価することです。 二次的な目的は、SIR-Spheres を使用して、SIRT と組み合わせたニボルマブの抗腫瘍活性を評価することです。 探索的目的は、SIR-Spheres を使用して、SIRT と組み合わせたニボルマブの抗腫瘍活性を決定する際の血液および組織のバイオマーカーの役割を評価することです。有効性の代理マーカーとして機能する可能性のあるベースラインまたは治療中の可溶性マーカーの有用性を評価する。患者の転帰を予測する際の ALBI スコアの役割を調査します。
SIRT は、Gil-Alzugaray et al. で詳述されているように、SIR-Spheres 樹脂ミクロスフェアを使用して 1 日治療として実行されます。 2013年。 SIRT の 3 週間後、RECIST 1.1 基準を使用して定義された 3 つの隔週ニボルマブ投与、毒性、または腫瘍進行の 8 コースが完了するまで、患者は 2 週間ごとにニボルマブの投与を開始します。 患者は、厳格なプロトコルで定義された状況下で、進行を超えてニボルマブ治療を継続することが許可されます。 すべての被験者は、最初の 1 年間は 6 週ごとに腫瘍評価を受け、その後は 12 週ごとに放射線学的に進行するまで評価されます。 患者は、ニボルマブの最後の投与から100日後に追跡訪問を完了し、その後、全生存について追跡されます。
すべての病因を持つ患者を募集することができます。 慢性B型肝炎患者は、地域の標準治療ガイドラインに従って抗ウイルス療法を受けます。 慢性 C 型肝炎の患者は、現地の診療ガイドラインに従って、治療期間中に直接抗ウイルス薬によるこの状態の治療を受けることができます。
SIRTの前に得られた腫瘍サンプルと、SIRTの前およびニボルマブの前後に得られた血液サンプルは、相関バイオマーカー研究に使用されます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Baracaldo、スペイン
- Hospital Universitario de Cruces
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Barcelona、スペイン
- Hospital Clinic
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Madrid、スペイン
- Hospital Universitario 12 de Octubre
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Madrid、スペイン
- Hospital Universitario Ramon y Cajal
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Madrid、スペイン
- Hospital Universitario Gregorio Marañón
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Oviedo、スペイン
- Hospital Universitario Central de Asturias
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Pamplona、スペイン、31008
- Clinica Universidad de Navarra
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San Sebastián、スペイン
- Hospital Universitario Donostia
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Zaragoza、スペイン
- Hospital Universitario Lozano Blesa
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- -組織学または肝硬変の場合は非侵襲的基準に基づくHCCの診断。 線維層板癌の患者は除外されません。
- -肝硬変がない、非ウイルス性、またはC型またはB型肝炎ウイルス感染による。 -慢性B型肝炎ウイルス感染症の被験者は、効果的な抗ウイルス療法を受けている必要があります
- -保存された肝機能（肝硬変なし、またはチャイルドピュークラスAの代償性肝硬変あり）。
- -ECOGパフォーマンスステータス0または1
- -肝生検の前処理を喜んで受けます
以下に基づくSIR-Spheresを使用した局所領域療法の候補
- 肝外疾患の欠如（短軸が2cm未満の所属リンパ節を有する患者は受け入れられる）
- -肝切除または移植、または経皮的アブレーションに不適当
- 持っているため、TACE の候補として適切ではないと考えられています。 5cmを超える単一の腫瘍。 超選択的に標的とすることができない複数の腫瘍。 分節または葉の門脈血栓症を伴う単葉腫瘍。
- -RECIST 1.1基準による少なくとも1つの測定可能な病変。
以下によって証明される適切な臓器および骨髄機能：
- 白血球数≧2000/μL。
- 好中球≧1000/μL。
- 血小板≧60×103/μL。
- ヘモグロビン≧9.0g/dL。
- クレアチニンクリアランス > 40 mL/分。
- -ASTおよびALT≤5 X ULN
- ビリルビン≦2mg/dL
- INR≦1.8。
- アルブミン≧3.0g/dL
- -免疫モニタリングサンプル収集と必要な研究フォローアップを喜んで順守できる。
除外基準:
- -肝性脳症の病歴
- -以前（6か月以内）または現在の臨床的腹水。
- -過去3か月以内の臨床的に意味のある静脈瘤出血の履歴。
- B型肝炎患者におけるB型肝炎とC型肝炎の両方またはD型肝炎感染による活動性の同時感染
- -患者が門脈シャントを保持している場合、閉塞性主幹門脈血栓症または肝内門脈血流の欠如。
- 明らかに治癒した局所的に治癒可能な癌を除いて、過去3年以内に活動していた以前の悪性腫瘍。
- 免疫抑制療法を必要とする可能性のある自己免疫疾患。
- 重度の臓器疾患
- -T細胞共刺激またはチェックポイント経路を特異的に標的とする薬物による以前の治療。
- -以前の臓器同種移植片または同種骨髄移植
- -研究への参加から7日以内の活動的な細菌または真菌感染症。
- -コルチコステロイドまたは他の免疫抑制薬による全身治療を必要とする状態 治験薬投与の14日以内。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：SIRTとニボルマブ
SIRT (選択的内部放射線療法) は、SIR-Spheres 樹脂マイクロスフェアを使用して、1 回のセッションで実行されます。
3 週間後、ニボルマブ 240 mg を 2 週間ごとに開始します。
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抗プログラムデス1モノクローナル抗体
他の名前：
ベータ線源となる放射性同位体イットリウム90で標識された樹脂ミクロスフェア
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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有害事象、肝臓の代償不全、および毒性による一時的および永久的な投薬中止の割合と種類。
時間枠：2年
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観察された有害事象（AE）の発生率は、NCI CTCAE バージョン 4.03 に従って評価されます。
T細胞活性化の亢進（肝炎、皮膚炎、大腸炎、肺炎、内分泌障害またはその他の免疫介在性AE）および非標的臓器への放射線損傷（REILD、放射線肺炎および消化管潰瘍）に続く可能性のある有害事象に特に注意が払われます。
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2年
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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回答率
時間枠：2年
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2年
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病勢制御率
時間枠：2年
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2年
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応答時間
時間枠：完全奏効または部分奏効の日から進行日まで、最大 36 か月間評価。
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完全奏効または部分奏効の日から進行日まで、最大 36 か月間評価。
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進行までの時間
時間枠：SIRTの日から進行の日まで、最大36ヶ月評価。
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SIRTの日から進行の日まで、最大36ヶ月評価。
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無増悪生存
時間枠：SIRT の日付から進行または死亡のいずれか早い方の日まで、最大 36 か月間評価されます。
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SIRT の日付から進行または死亡のいずれか早い方の日まで、最大 36 か月間評価されます。
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全生存
時間枠：SIRT の日付から死亡日まで、36 か月まで評価
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SIRT の日付から死亡日まで、36 か月まで評価
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RECIST 1.1基準による進行パターン。
時間枠：2年
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腫瘍評価の評価を RECIST 1.1 基準に従って進行性疾患としてトリガーするイベント。1) 既存の腫瘍病変の成長のみ。 2) 以前の基準に関係なく、肝臓内の新しい病変の発生。 3) 前の 2 つの基準に関係なく、肝臓の外側に新しい病変が発生した。
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2年
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Bruno Sangro, MD、Liver Unit, Clínica Universidad de Navarra
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, Dancey J, Arbuck S, Gwyther S, Mooney M, Rubinstein L, Shankar L, Dodd L, Kaplan R, Lacombe D, Verweij J. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009 Jan;45(2):228-47. doi: 10.1016/j.ejca.2008.10.026.
- El-Khoueiry AB, Sangro B, Yau T, Crocenzi TS, Kudo M, Hsu C, Kim TY, Choo SP, Trojan J, Welling TH Rd, Meyer T, Kang YK, Yeo W, Chopra A, Anderson J, Dela Cruz C, Lang L, Neely J, Tang H, Dastani HB, Melero I. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet. 2017 Jun 24;389(10088):2492-2502. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31046-2. Epub 2017 Apr 20.
- Sangro B, Salem R. Transarterial chemoembolization and radioembolization. Semin Liver Dis. 2014 Nov;34(4):435-43. doi: 10.1055/s-0034-1394142. Epub 2014 Nov 4.
- Bolondi L, Burroughs A, Dufour JF, Galle PR, Mazzaferro V, Piscaglia F, Raoul JL, Sangro B. Heterogeneity of patients with intermediate (BCLC B) Hepatocellular Carcinoma: proposal for a subclassification to facilitate treatment decisions. Semin Liver Dis. 2012 Nov;32(4):348-59. doi: 10.1055/s-0032-1329906. Epub 2013 Feb 8.
- Sangro B, Carpanese L, Cianni R, Golfieri R, Gasparini D, Ezziddin S, Paprottka PM, Fiore F, Van Buskirk M, Bilbao JI, Ettorre GM, Salvatori R, Giampalma E, Geatti O, Wilhelm K, Hoffmann RT, Izzo F, Inarrairaegui M, Maini CL, Urigo C, Cappelli A, Vit A, Ahmadzadehfar H, Jakobs TF, Lastoria S; European Network on Radioembolization with Yttrium-90 Resin Microspheres (ENRY). Survival after yttrium-90 resin microsphere radioembolization of hepatocellular carcinoma across Barcelona clinic liver cancer stages: a European evaluation. Hepatology. 2011 Sep 2;54(3):868-78. doi: 10.1002/hep.24451. Epub 2011 Jun 30.
- Gil-Alzugaray B, Chopitea A, Inarrairaegui M, Bilbao JI, Rodriguez-Fraile M, Rodriguez J, Benito A, Dominguez I, D'Avola D, Herrero JI, Quiroga J, Prieto J, Sangro B. Prognostic factors and prevention of radioembolization-induced liver disease. Hepatology. 2013 Mar;57(3):1078-87. doi: 10.1002/hep.26191. Epub 2013 Feb 15.
- Ezponda A, Rodriguez-Fraile M, Morales M, Vivas I, De La Torre M, Sangro B, Bilbao JI. Hepatic Flow Redistribution is Feasible in Patients with Hepatic Malignancies Undergoing Same-Day Work-Up Angiography and Yttrium-90 Microsphere Radioembolization. Cardiovasc Intervent Radiol. 2020 Jul;43(7):987-995. doi: 10.1007/s00270-019-02371-x. Epub 2019 Dec 17.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- NASIR-HCC/CA209-992
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医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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