Um estudo da segurança e eficácia antitumoral do nivolumab após SIRT para o tratamento de pacientes com CHC (NASIR-HCC)

Em todo o mundo, as terapias intra-arteriais são a base do tratamento de pacientes com CHC em estágio intermediário ou em estágio avançado devido à invasão da veia porta. Embora a quimioembolização transarterial (TACE) seja a terapia intra-arterial mais amplamente aplicada, nem todos os pacientes no estágio intermediário são bons candidatos a esse procedimento e a TACE é formalmente contraindicada na presença de invasão da veia porta. A Radioterapia Interna Seletiva (SIRT) usando microesferas carregadas com ítrio-90 é cada vez mais usada para tratar esses pacientes que não são bons candidatos para TACE. As SIR-Spheres são microesferas feitas de resina amplamente utilizadas para SIRT e há evidências consistentes de nível 2 de sua atividade no CHC. A SIRT induz o controle da doença (remissão objetiva parcial ou estabilização do tumor) na maioria dos pacientes, enquanto a progressão geralmente resulta do crescimento de novas lesões.

Nivolumab está em desenvolvimento clínico para o tratamento de CHC em estágio avançado. Dados preliminares em uma população que teve principalmente progressão para outras terapias, envolvimento vascular ou doença metastática sugerem atividade antitumoral sistêmica significativa que resulta em remissões objetivas duradouras e estabilização da doença. Em pacientes com CHC que não se espalhou para além do fígado, a ação sistêmica de nivolumab pode melhorar o efeito antitumoral da SIRT, fornecendo erradicação ou controle sustentado do crescimento tumoral da doença residual em lesões tratadas e outras localizações (micrometástases intra-hepáticas ou extra-hepáticas). Além disso, ao induzir a morte imunogênica das células tumorais, a SIRT pode ter um efeito sinérgico com os inibidores do ponto de controle imunológico, incluindo o nivolumab. Além disso, SIRT e nivolumab são em geral bem tolerados. O uso sequencial de SIRT e nivolumab pode ter forte atividade antitumoral e um perfil de segurança favorável e, portanto, merece ser testado em pacientes com tumores intermediários a avançados.

O objetivo primário do estudo é, portanto, avaliar a segurança do nivolumab em combinação com SIRT usando SIR-Spheres. O objetivo secundário é avaliar a atividade antitumoral de nivolumab em combinação com SIRT usando SIR-Spheres. Os objetivos exploratórios são avaliar o papel dos biomarcadores sanguíneos e teciduais na determinação da atividade antitumoral de nivolumab em combinação com SIRT usando SIR-Spheres; para avaliar a utilidade de marcadores solúveis de linha de base ou durante o tratamento que podem servir como marcadores substitutos de eficácia; e explorar o papel do escore ALBI na previsão dos resultados dos pacientes.

A SIRT será realizada como um tratamento de um dia usando microesferas de resina SIR-Spheres conforme detalhado em Gil-Alzugaray et al. 2013. Três semanas após SIRT, os pacientes começarão a receber nivolumab a cada 2 semanas até a conclusão de 8 ciclos de 3 doses quinzenais de nivolumab, toxicidade ou progressão tumoral definida usando os critérios RECIST 1.1. Os pacientes poderão continuar o tratamento com nivolumab além da progressão sob circunstâncias estritamente definidas pelo protocolo. Todos os indivíduos serão submetidos a avaliações tumorais a cada 6 semanas durante o primeiro ano e, a partir daí, a cada 12 semanas até a progressão radiográfica. Os pacientes completarão uma visita de acompanhamento 100 dias após a última dose de nivolumab e serão acompanhados para a sobrevida global.

Pacientes com todas as etiologias podem ser recrutados. Aqueles com hepatite B crônica estarão em terapia antiviral de acordo com as diretrizes regionais de atendimento. Pacientes com hepatite C crônica podem receber tratamento para esta condição com agentes antivirais diretos durante o período de tratamento de acordo com as diretrizes da prática local.

Uma amostra de tumor obtida antes da SIRT e amostras de sangue obtidas antes da SIRT e antes e depois do nivolumab serão usadas para estudos de biomarcadores correlativos.