Une étude sur l'innocuité et l'efficacité antitumorale du nivolumab après SIRT pour le traitement des patients atteints de CHC (NASIR-HCC)

Dans le monde entier, les thérapies intra-artérielles sont le pilier du traitement des patients atteints de CHC au stade intermédiaire ou au stade avancé en raison de l'envahissement de la veine porte. Bien que la chimioembolisation transartérielle (TACE) soit la thérapie intra-artérielle la plus largement appliquée, tous les patients au stade intermédiaire ne sont pas de bons candidats pour cette procédure et la TACE est formellement contre-indiquée en présence d'invasion de la veine porte. La radiothérapie interne sélective (SIRT) utilisant des microsphères chargées d'yttrium90 est de plus en plus utilisée pour traiter ces patients qui ne sont pas de bons candidats pour la TACE. Les SIR-Spheres sont des microsphères en résine largement utilisées pour la SIRT et il existe des preuves cohérentes de niveau 2 de son activité dans le CHC. La SIRT induit un contrôle de la maladie (rémission objective partielle ou stabilisation tumorale) chez la majorité des patients alors que la progression résulte généralement de la croissance de nouvelles lésions.

Nivolumab est en cours de développement clinique pour le traitement du CHC à un stade avancé. Les données préliminaires dans une population qui a principalement eu une progression vers d'autres thérapies, une atteinte vasculaire ou une maladie métastatique suggèrent une activité antitumorale systémique significative qui se traduit par des rémissions objectives durables et des stabilisations de la maladie. Chez les patients atteints d'un CHC qui ne s'est pas propagé au-delà du foie, l'action systémique du nivolumab peut améliorer l'effet antitumoral de la SIRT en assurant l'éradication ou le contrôle durable de la croissance tumorale de la maladie résiduelle dans les lésions traitées et d'autres localisations (micrométastase intrahépatique ou extrahépatique). De plus, en induisant la mort immunogène des cellules tumorales, la SIRT peut avoir un effet synergique avec les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, dont le nivolumab. Par ailleurs, la SIRT et le nivolumab sont globalement bien tolérés. L'utilisation séquentielle de SIRT et de nivolumab pourrait avoir une forte activité antitumorale et un profil de tolérance favorable et mérite donc d'être testée chez des patients présentant des stades tumoraux intermédiaires à avancés.

L'objectif principal de l'étude est donc d'évaluer la sécurité du nivolumab en association avec la SIRT à l'aide de SIR-Spheres. L'objectif secondaire est d'évaluer l'activité anti-tumorale du nivolumab en association avec la SIRT à l'aide de SIR-Spheres. Les objectifs exploratoires sont d'évaluer le rôle des biomarqueurs sanguins et tissulaires dans la détermination de l'activité anti-tumorale du nivolumab en association avec la SIRT à l'aide de SIR-Spheres ; évaluer l'utilité des marqueurs solubles de base ou en cours de traitement qui peuvent servir de marqueurs de substitution de l'efficacité ; et d'explorer le rôle du score ALBI dans la prédiction des résultats pour les patients.

La SIRT sera réalisée sous la forme d'un traitement d'une journée à l'aide de microsphères de résine SIR-Spheres, comme détaillé dans Gil-Alzugaray et al. 2013. Trois semaines après la SIRT, les patients commenceront à recevoir nivolumab toutes les 2 semaines jusqu'à la fin de 8 cycles de 3 doses bihebdomadaires de nivolumab, la toxicité ou la progression tumorale définie à l'aide des critères RECIST 1.1. Les patients seront autorisés à poursuivre le traitement par nivolumab au-delà de la progression dans des circonstances strictes définies par le protocole. Tous les sujets subiront des évaluations tumorales toutes les 6 semaines pendant la première année, puis toutes les 12 semaines par la suite jusqu'à la progression radiographique. Les patients effectueront une visite de suivi 100 jours après la dernière dose de nivolumab et seront ensuite suivis pour la survie globale.

Des patients de toutes étiologies pouvaient être recrutés. Les personnes atteintes d'hépatite B chronique suivront un traitement antiviral conformément aux directives régionales sur les normes de soins. Les patients atteints d'hépatite C chronique peuvent recevoir un traitement pour cette affection avec des agents antiviraux directs pendant la période de traitement conformément aux directives de pratique locales.

Un échantillon tumoral obtenu avant SIRT et des échantillons sanguins obtenus avant SIRT et avant et après nivolumab seront utilisés pour des études de biomarqueurs corrélatifs.