再発性または難治性の悪性脳腫瘍の小児の治療におけるリボシクリブとエベロリムス

包含基準:

• スクリーニングの資格
• -組織学的に高悪性度神経膠腫（HGG）、髄芽腫、CNS胚性腫瘍（他に指定されていない[NOS]）、上衣腫、または非定型奇形性ラブドイド腫瘍（ATRT）の診断が確認された患者 再発性、進行性、または難治性
• 悪性神経膠腫の組織学的確認があることを条件に、生検を受けた典型的な X 線像の外観を有する再発性びまん性内在性橋神経膠腫 (DIPG) の患者は適格です。世界保健機関 (WHO) II-IV;これらの患者のRb1スクリーニングは、適切な組織が利用可能な場合にのみ必要です
• 悪性神経膠腫WHO II-IVの組織学的確認がある場合、生検を受けた非定型の症状を伴う再発性脳幹腫瘍の患者は適格です。これらの患者は Rb1 スクリーニングを受けなければなりません。これらの患者は、進行のX線写真の証拠を持っていなければなりません
• -二次悪性神経膠腫の患者はこの研究に適格ですが、他のすべての適格要件に準拠する必要があります。低悪性度神経膠腫の患者は除外されます
• ホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍組織 (できれば最近の再発からのもの) は、フェーズ I または外科的研究への登録前に Rb1 タンパク質の状態を評価するために利用可能でなければなりません。被験者が、臨床検査改善法（CLIA）認定検査室での以前のRb1 IHC検査の結果を持っている場合、Rb1タンパク質の状態を評価するためのスクリーニングの要件は免除されます
• 非定型症状を呈する再発性びまん性内因性脳幹神経膠腫 (DIPG) の患者は、Rb1 タンパク質の状態確認のために腫瘍組織を提出するか、CLIA 認定検査室からの以前の検査結果を提出する必要があります。 -非定型DIPGの生検を受けているが、Rb1スクリーニングに十分な組織がない患者は適格ではありません

• 体表面積（BSA）

  • 用量レベル -1 で登録された患者は、BSA >= 0.55m^2 を持っている必要があります
  • 用量レベル -0.5 で登録された患者は、BSA >= 0.75m^2 でなければなりません
  • 用量レベル 0 で登録された患者は、BSA >= 0.55m^2 を持っている必要があります
  • 用量レベル 1 で登録された患者は、BSA >= 0.75m^2 を持っている必要があります
  • 用量レベル 2 および 3 に登録された患者は、BSA >= 0.45m^2 を持っている必要があります
• 第I相または外科的研究への登録候補である患者は、スクリーニング同意書に署名し、Rb1検査のために試験前の腫瘍材料を提供する必要があります。スクリーニングの同意は、機関のガイドラインに従って取得する必要があります
• この試験のためにスクリーニングされた患者は、治療の基準を満たすことが期待されるべきです
• 入学前に
• フェーズ I (層 1): 患者は、以前の結果またはスクリーニングされた組織のいずれかから確認された無傷の Rb1 タンパク質を持っています。すべてのテストは、CLIA 認定のラボで実施する必要があります。 X 線写真で典型的な外見を持つ DIPG 患者は、この要件を免除されます。
• フェーズ I (層 1): 再発性、進行性、または難治性の原発性 CNS 腫瘍の組織学的診断が確認された患者。すべての腫瘍は、HGG、髄芽腫、CNS 胚性腫瘍 (NOS)、上衣腫、または ATRT の組織学的検証が必要です。低悪性度神経膠腫の患者は除外されます

• フェーズ I (層 1): 進行性神経学的異常または腫瘍の進行とは関係のない原因によって説明されない神経学的状態の悪化によって定義される進行性 DIPG の患者 (例えば、抗けいれん薬またはコルチコステロイドの毒性低下、電解質障害、敗血症、高血糖など)、または、最後の治療以降に記録された最小の疾患測定値を基準として、二次元測定値の増加、または診断後の新しい腫瘍病変の出現

  • ご注意ください：

    • -橋の震源地を持つ腫瘍として定義され、橋の2/3以上のびまん性病変として定義されるX線撮影で典型的なDIPGの患者は、組織学的確認なしで適格です
    • これらのX線撮影基準を満たさない橋病変を有する患者は、悪性神経膠腫WHO II-IVの組織学的確認がある場合に適格となります。 これらの患者は、進行のX線写真の証拠を持っていなければなりません

• 外科的研究 (層 2): 患者は、診断時または以下のいずれかの再発時に、組織学的診断を伴う再発性または難治性の疾患を持っている必要があります。

  • HGG
  • 髄芽腫、
  • 中枢神経系胚性腫瘍 (NOS)、
  • 上衣腫、または
  • ATRT

• 外科的研究 (層 2): 再発時に臨床的に外科的介入が必要な患者 (肉眼的全切除または部分全切除) で、リボシクリブを 7 年間投与してもよい患者。 切除の10日前

  • 注：DIPGの患者は外科的研究から除外されています

• BSA

  • 用量レベル -1 で登録された患者は、BSA >= 0.55m2 を持っている必要があります
  • 用量レベル -0.5 で登録された患者は、BSA >= 0.75m2 を持っている必要があります
  • 用量レベル 0 で登録された患者は、BSA >= 0.55m2 を持っている必要があります
  • 用量レベル 1 に登録された患者は、BSA >= 0.75m2 を持っている必要があります
  • -用量レベル2および3に登録された患者は、BSA> = 0.45m2を持っている必要があります
• -患者は手術以外の以前の治療を受けている必要があり、以前のすべての抗がん療法の急性毒性効果から完全に回復している必要があり、登録前の以前の抗がん指向療法から次の最小期間を満たす必要があります
• -患者は、登録の少なくとも21日前、またはニトロソ尿素の場合は少なくとも42日前に、既知の骨髄抑制抗がん療法の最後の投与を受けている必要があります

• -生物学的または治験薬（抗腫瘍性）：患者は、潜在的にエージェントに関連する急性毒性から回復し、治験または生物学的薬剤の最後の投与を受けなければなりません> =研究登録の7日前

  • 投与後 7 日を超えて有害事象の発生が確認されている薬剤については、この期間は、有害事象の発生が知られている期間を超えて延長する必要があります。
• -モノクローナル抗体治療および半減期が既知である薬剤：登録前に少なくとも3回の半減期が経過している必要があります。

• 患者は、以下の最後の割合を持っていなければなりません:

  • -頭蓋脊髄照射（> 24 GRAY [Gy]）または全身照射>登録の12週間前
  • -登録の2週間以上前の焦点照射
  • >= 登録前の自家骨髄/幹細胞移植から3か月以上

• 神経学的状態

  • -神経学的欠損のある患者は、登録前の最低1週間安定している欠損を持っている必要があります
  • -CYP3A4 / 5の強力な誘導剤または阻害剤ではない抗てんかん薬で発作が十分に制御されている場合、発作障害のある患者が登録される可能性があります。

• 演奏状況

  • フェーズI：登録後1週間以内に評価されたカルノフスキーパフォーマンススケール（16歳以上のKPS）またはランスキーパフォーマンススコア（16歳未満のLPS）は> = 50でなければなりません
  • -外科的研究：登録後1週間以内に評価されたカルノフスキーパフォーマンススケール（16歳以上のKPS）またはランスキーパフォーマンススコア（16歳未満のLPS）は> = 60でなければなりません
  • 神経学的欠損のために歩くことができないが、車椅子に乗っている患者は、パフォーマンススコアを評価する目的で歩行可能と見なされます
• 絶対好中球数 >= 1.0 x 10^9 細胞/L
• * 血小板 >= 100 x 10^9 細胞/L (サポートなし、7 日以内に血小板輸血なしと定義)
• ヘモグロビン >= 8g/dl (サポート対象外)
• 総ビリルビン = < 機関の正常上限の 1.5 倍 (ULN)
• アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) =< 3 x 施設の正常上限 (ULN)
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸-オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT]) =< 3 x 施設の正常上限 (ULN)
• アルブミン >= 2 g/dl
• 年齢/性別に基づく血清クレアチニン;基準を満たさないが、24 時間クレアチニンクリアランスまたは糸球体濾過率 (GFR) (放射性同位元素またはイオタラメート) >= 70 mL/分/1.73 の患者 m^2 が適格
• -デキサメタゾンを投与されている患者は、登録前に少なくとも1週間は安定または減少している必要があります
• 患者は、登録の少なくとも 1 週間前に、すべてのコロニー形成成長因子をオフにする必要があります (つまり、 フィルグラスチム、サルグラモスチムまたはエリスロポエチン);長時間作用型製剤の場合は2週間経過している必要があります
• -出産の可能性のある女性患者は、血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません

• 妊娠中または子供の父親になる可能性のある患者は、この研究で治療を受けている間、医学的に許容される形の避妊を喜んで使用する必要があります。非常に効果的な避妊方法には次のものがあります。

  • これが患者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合、完全な禁酒。定期的な禁欲（例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません

  • 以下のいずれかの組み合わせ

    • 経口避妊、注射または埋め込みホルモン避妊法の使用、または同等の有効性を持つ他の形態のホルモン避妊法（失敗率<1％）、例えば、ホルモン膣リングまたは経皮ホルモン避妊法
    • 子宮内避妊器具（IUD）または子宮内システム（IUS）の留置
    • バリア避妊法: コンドームまたは密閉キャップ (ダイアフラムまたは子宮頸部/ボールト キャップ) と殺精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/膣坐剤
  • 注: 経口避妊薬は許可されていますが、薬物間相互作用の影響が不明であるため、バリア避妊法と組み合わせて使用​​する必要があります。 -経口避妊薬を使用している場合、女性は研究治療を受ける前に最低3か月間同じピルで安定している必要があります
• 女性患者は、研究中は乳児に母乳を与えないことに同意する必要があります。父親になる可能性のある患者（タナーステージ2以上と定義）は、治療中止後8週間、治療中に薬を服用している間は性交中にコンドームを使用しなければならず、この期間中は子供を父親にすべきではありません。 -精管を介した治験薬の送達を防ぐために、精管切除された男性も男性または女性のパートナーとの性交中にコンドームを使用する必要があります
• -患者または親/保護者は同意を理解することができ、施設のガイドラインに従って書面によるインフォームドコンセント文書に署名する意思がある;同意は、適切な場合、機関のガイドラインに従って取得されます

除外基準:

• -外科的切除に臨床的に不適切と見なされる患者（外科的研究のみに適用可能）
• 授乳中の患者
• -臨床的に重要な無関係の全身性疾患（深刻な感染症または重大な心臓、肺、肝臓、またはその他の臓器機能障害）を有する患者 プロトコル療法に耐える患者の能力を損なう、毒性の追加のリスクにさらす、または研究を妨げる手順または結果

• -化学療法、免疫療法、標的療法、生物学的応答修飾子を含む、他の抗がん剤または治験薬または/および抗腫瘍療法を受けている患者

  • -CDK4 / 6阻害剤（PD-0332991、アベマシクリブなど）および/またはmTOR阻害剤（シロリムス、テムシロリムス、エベロリムスなど）による以前の治療
  • -現在、補正QT（QTc）延長を引き起こすことが知られている薬剤による治療を受けている患者またはTorsades de Pointesを誘発する患者
  • -リボシクリブとエベロリムスの初回投与から14日以内に大手術の既知の必要性;注意: 胃瘻、胃瘻 (G) チューブの挿入、脳室 - 腹腔シャント、内視鏡的脳室瘻、および中心静脈アクセスは大手術とは見なされません。

• -患者は現在、次のいずれかの薬を服用しており、登録の7日前に中止することはできません。

  • 抗痙攣薬（EIACD）を誘発する酵素、グレープフルーツ、グレープフルーツハイブリッド、プメロ、スターフルーツ、およびセビリアオレンジを含む、CYP3A4 / 5の既知の強力および中程度の誘導物質または阻害物質
  • 治療指数の狭いCYP3A4/5の基質
  • ハーブ調剤/医薬品 (ビタミンを除く): セイヨウオトギリソウ、カバ、マオウ (マオウ)、イチョウ、デヒドロエピアンドロステロン (DHEA)、ヨヒンベ、ノコギリパルメット、ブラック コホッシュ、高麗人参を含むがこれらに限定されない。 -患者は、登録の少なくとも7日前に、すべての漢方薬と栄養補助食品の使用を中止する必要があります

• -臨床的に重要な活動性心疾患、制御されていない心疾患、および/または以下のいずれかを含む心機能障害の病歴：

  • -スクリーニング前12か月以内の急性冠症候群（心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈バイパス移植、冠動脈形成術、またはステント留置術を含む）または症候性心膜炎の病歴
  • -文書化されたうっ血性心不全の病歴（ニューヨーク心臓協会機能分類III-IV）
  • 文書化された心筋症
  • -心エコー図（ECHO）で決定された左室駆出率（LVEF）が50％未満の患者
  • -心室性、上室性、結節性不整脈、またはスクリーニングから12か月以内の伝導異常などの心不整脈の病歴

  • QT延長症候群または特発性突然死または先天性QT延長症候群の既知の家族歴、または以下のいずれか：

    • Torsades de Pointe (TdP) の危険因子には、未修正の低カリウム血症または低マグネシウム血症、心不全の病歴、または臨床的に重要な/症候性徐脈の病歴が含まれます。
    • -QT間隔を延長する既知のリスクがある薬物の併用および/または治験薬を開始する数日前）、または安全な代替薬物に置き換えられた

  • 12 誘導心電図 (ECG)、次の心臓パラメータのいずれか:

    • QTc > 480 ミリ秒

  • 高血圧は次のように定義されます。

    • -血圧が95パーセンタイル以上の1〜17歳の患者 登録時の年齢、身長、性別; -登録時の血圧が140/90 mm Hgを超える18歳以上の患者。
• -患者は現在、ワルファリンまたは他のクマジン由来の抗凝固薬を治療、予防またはその他の目的で投与されています。
• -患者は、リボシクリブまたはその賦形剤のいずれかに対して既知の過敏症を持っています
• -必要なフォローアップ訪問に戻ることができない、または治療に対する毒性を評価するために必要なフォローアップ研究を取得できない、または薬物投与計画、他の研究手順、および研究制限を順守できない患者。