Rybocyklib i ewerolimus w leczeniu dzieci z nawracającymi lub opornymi na leczenie złośliwymi nowotworami mózgu

Kryteria przyjęcia:

• KWALIFIKACJA DO PRZESIEWU
• Pacjenci z histologicznie potwierdzonym rozpoznaniem glejaka wysokiego stopnia (HGG), rdzeniaka, guza zarodkowego OUN (nieokreślonego inaczej [NOS]), wyściółczaka lub atypowego teratoidalnego guza rabdoidalnego (ATRT), który jest nawracający, postępujący lub oporny
• Pacjenci z nawracającym rozlanym glejakiem mostu (DIPG) z typowym obrazem radiologicznym, którzy przeszli biopsję, kwalifikują się pod warunkiem histologicznego potwierdzenia glejaka złośliwego Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) II-IV; Badanie przesiewowe Rb1 u tych pacjentów jest wymagane tylko wtedy, gdy dostępna jest odpowiednia tkanka
• Pacjenci z nawracającymi guzami pnia mózgu o nietypowym przebiegu, którzy przeszli biopsję, kwalifikują się pod warunkiem potwierdzenia histologicznego glejaka złośliwego WHO II-IV; ci pacjenci muszą przejść badanie przesiewowe Rb1; ci pacjenci muszą mieć radiologiczne dowody progresji
• Pacjenci z wtórnymi glejakami złośliwymi będą kwalifikować się do tego badania, ale powinni spełniać wszystkie inne wymagania kwalifikacyjne; pacjenci z glejakami o niskim stopniu złośliwości są wykluczeni
• Tkanka guza utrwalona w formalinie i zatopiona w parafinie (najlepiej z ostatniego wznowy) musi być dostępna w celu oceny stanu białka Rb1 przed włączeniem do fazy I lub badania chirurgicznego; jeśli pacjent ma wyniki z wcześniejszego badania Rb1 IHC w laboratorium certyfikowanym przez Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA), wymóg badań przesiewowych w celu oceny stanu białka Rb1 jest uchylony
• Pacjenci z nawracającym rozlanym glejakiem pnia mózgu (DIPG), który ma nietypowy obraz, muszą również przedstawić tkankę guza w celu potwierdzenia statusu białka Rb1 lub przedstawić wyniki wcześniejszych badań z laboratorium certyfikowanego przez CLIA; pacjenci, u których wykonano biopsję w kierunku atypowego DIPG, ale nie mają wystarczającej ilości tkanki do badania przesiewowego Rb1, nie kwalifikują się

• Powierzchnia ciała (BSA)

  • Pacjenci włączeni na poziomie dawki -1 muszą mieć BSA >= 0,55m^2
  • Pacjenci włączeni na poziomie dawki -0,5 muszą mieć BSA >= 0,75m^2
  • Pacjenci włączeni do poziomu dawki 0 muszą mieć BSA >= 0,55m^2
  • Pacjenci włączeni do poziomu dawki 1 muszą mieć BSA >= 0,75 m^2
  • Pacjenci włączeni do poziomu dawki 2 i 3 muszą mieć BSA >= 0,45 m^2
• Pacjenci kandydaci do włączenia do I fazy lub badań chirurgicznych muszą podpisać zgodę na badanie przesiewowe i dostarczyć przed badaniem materiał guza do badania Rb1, chyba że badanie nie jest potrzebne ze względu na rozpoznanie lub dostępność wcześniejszych wyników Rb1 IHC; zgodę na badanie należy uzyskać zgodnie z wytycznymi instytucji
• Należy oczekiwać, że pacjenci poddani badaniu przesiewowemu spełnią kryteria leczenia
• PRZED ZAPISEM NA STUDIA
• FAZA I (STRATUM 1): Pacjent ma nienaruszone białko Rb1 potwierdzone na podstawie poprzednich wyników lub przesiewowej tkanki; wszystkie testy muszą być wykonane w laboratorium certyfikowanym przez CLIA; Pacjenci z DIPG o typowym wyglądzie rentgenowskim zostaną zwolnieni z tego wymogu
• FAZA I (STRATUM 1): Pacjenci z histologicznie potwierdzonym rozpoznaniem pierwotnego guza OUN, który jest nawracający, postępujący lub oporny na leczenie; wszystkie guzy muszą mieć histologiczną weryfikację HGG, rdzeniaka, guza zarodkowego OUN (NOS), wyściółczaka lub ATRT; pacjenci z glejakami o niskim stopniu złośliwości są wykluczeni

• FAZA I (STRATUM 1): Pacjenci z postępującym DIPG, zdefiniowanym jako postępujące nieprawidłowości neurologiczne lub pogarszający się stan neurologiczny niewyjaśniony przyczynami niezwiązanymi z progresją nowotworu (np. odstawienie leków przeciwdrgawkowych lub kortykosteroidów, zaburzenia elektrolitowe, posocznica, hiperglikemia itp.), LUB wzrost pomiaru dwuwymiarowego, biorąc jako punkt odniesienia najmniejszy pomiar choroby odnotowany od ostatniego leczenia, LUB pojawienie się nowej zmiany guza od czasu rozpoznania

  • Proszę zanotować:

    • Pacjenci z typowym radiologicznie DIPG, zdefiniowanym jako guz z epicentrum mostu i rozlanym zajęciem ponad 2/3 mostu, kwalifikują się bez potwierdzenia histologicznego
    • Pacjenci ze zmianami mostu, którzy nie spełniają tych kryteriów radiograficznych, będą kwalifikowani, jeśli istnieje histologiczne potwierdzenie glejaka złośliwego WHO II-IV. Pacjenci ci muszą mieć radiologiczne dowody progresji

• BADANIE CHIRURGICZNE (WARSTWA 2): Pacjenci muszą mieć nawracającą lub oporną na leczenie chorobę z rozpoznaniem histologicznym w momencie rozpoznania lub w czasie nawrotu jednego z poniższych:

  • HGG
  • rdzeniak zarodkowy,
  • Guz zarodkowy OUN (NOS),
  • wyściółczak lub
  • ATRT

• BADANIE CHIRURGICZNE (GRUPA 2): Pacjenci, u których interwencja chirurgiczna jest klinicznie wskazana (całkowita lub częściowa resekcja) w przypadku nawrotu i którzy kwalifikują się do otrzymywania rybocyklibu przez 7 ? 10 dni przed resekcją

  • Uwaga: pacjenci z DIPG są wykluczeni z badania chirurgicznego

• BSA

  • Pacjenci włączeni na poziom dawki -1 muszą mieć BSA >= 0,55m2
  • Pacjenci włączeni na poziom dawki -0,5 muszą mieć BSA >= 0,75m2
  • Pacjenci włączeni do poziomu dawki 0 muszą mieć BSA >= 0,55m2
  • Pacjenci włączeni do poziomu dawki 1 muszą mieć BSA >= 0,75 m2
  • Pacjenci włączeni do poziomu dawki 2 i 3 muszą mieć BSA >= 0,45 m2
• Pacjenci muszą otrzymać wcześniejszą terapię inną niż chirurgiczna i muszą w pełni wyleczyć się z ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych oraz muszą osiągnąć następujący minimalny czas trwania wcześniejszej ukierunkowanej terapii przeciwnowotworowej przed włączeniem
• Pacjenci muszą otrzymać ostatnią dawkę znanej mielosupresyjnej terapii przeciwnowotworowej co najmniej 21 dni przed włączeniem do badania lub co najmniej 42 dni, jeśli nitrozomocznik

• Środek biologiczny lub badany środek (przeciwnowotworowy): pacjent musi wyleczyć się z jakiejkolwiek ostrej toksyczności potencjalnie związanej ze środkiem i otrzymać ostatnią dawkę badanego lub biologicznego środka >= 7 dni przed włączeniem do badania

  • W przypadku środków, o których wiadomo, że zdarzenia niepożądane wystąpiły po upływie 7 dni od podania, okres ten musi zostać przedłużony poza czas, w którym wiadomo, że wystąpiły zdarzenia niepożądane
• Leczenie przeciwciałami monoklonalnymi i środki o znanym przedłużonym okresie półtrwania: Przed włączeniem do badania muszą upłynąć co najmniej trzy okresy półtrwania.

• Pacjenci musieli przyjąć ostatnią frakcję:

  • Napromienianie czaszkowo-rdzeniowe (> 24 GREY [Gy]) lub napromienianie całego ciała > 12 tygodni przed włączeniem
  • Naświetlanie ogniskowe > 2 tygodnie przed włączeniem
  • >= 3 miesiące od autologicznego przeszczepu szpiku kostnego/komórek macierzystych przed włączeniem do badania

• Stan neurologiczny

  • Pacjenci z deficytami neurologicznymi powinni wykazywać stabilne deficyty przez co najmniej 1 tydzień przed włączeniem do badania
  • Pacjenci z zaburzeniami napadowymi mogą zostać włączeni do badania, jeśli napady są dobrze kontrolowane lekiem przeciwpadaczkowym, który nie jest silnym induktorem ani inhibitorem CYP3A4/5.

• Stan wydajności

  • Faza I: Skala wydajności Karnofsky'ego (KPS dla > 16 lat) lub punktacja Lansky'ego (LPS dla =< 16 lat) oceniana w ciągu jednego tygodnia od włączenia musi wynosić >= 50
  • Badanie chirurgiczne: Skala sprawności Karnofsky'ego (KPS dla wieku > 16 lat) lub wynik Lansky'ego (LPS dla wieku =< 16 lat) oceniane w ciągu jednego tygodnia od włączenia musi wynosić >= 60
  • Pacjenci, którzy nie są w stanie chodzić z powodu deficytów neurologicznych, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów chodzących w celu oceny wyniku sprawności
• Bezwzględna liczba neutrofilów >= 1,0 x 10^9 komórek/L
• * Płytki krwi >= 100 x 10^9 komórek/l (bez wsparcia, definiowane jako brak transfuzji płytek krwi w ciągu 7 dni)
• Hemoglobina >= 8g/dl (nieobsługiwana)
• Bilirubina całkowita =< 1,5-krotność instytucjonalnej górnej granicy normy (GGN)
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 3 x górna granica normy (GGN) w danej placówce
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) =< 3 x górna granica normy (GGN) w danej placówce
• Albumina >= 2 g/dl
• Stężenie kreatyniny w surowicy w zależności od wieku/płci; pacjenci, którzy nie spełniają kryteriów, ale mają 24-godzinny klirens kreatyniny lub współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) (radioizotop lub jotalaminian) >= 70 ml/min/1,73 m^2 kwalifikują się
• Pacjenci otrzymujący deksametazon muszą przyjmować stabilną lub zmniejszającą się dawkę przez co najmniej 1 tydzień przed włączeniem do badania.
• Pacjentom należy odstawić wszystkie czynniki wzrostu tworzące kolonie przez co najmniej 1 tydzień przed włączeniem (tj. filgrastym, sargramostim lub erytropoetyna); Musiały upłynąć 2 tygodnie, jeśli pacjenci otrzymywali preparaty o przedłużonym działaniu
• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu

• Pacjenci w wieku rozrodczym lub mogący ojcostwo muszą być chętni do stosowania medycznie akceptowalnej formy antykoncepcji podczas leczenia w ramach tego badania; Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

  • Całkowita abstynencja, gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta; okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowanymi metodami antykoncepcji

  • Połączenie dowolnego z dwóch poniższych

    • Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń < 1%), na przykład hormonalny krążek dopochwowy lub hormonalna antykoncepcja przezskórna
    • Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS)
    • Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/ czopku dopochwowym
  • Uwaga: doustne środki antykoncepcyjne są dozwolone, ale należy je stosować w połączeniu z mechaniczną metodą antykoncepcji ze względu na nieznany efekt interakcji lek-lek; w przypadku stosowania doustnej antykoncepcji kobiety powinny być stabilne na tej samej pigułce przez co najmniej 3 miesiące przed przyjęciem badanego leku
• Pacjentki muszą wyrazić zgodę na niekarmienie piersią swoich niemowląt podczas badania; pacjenci z potencjałem ojcowskim (określani jako > stopień Tannera 2) muszą stosować prezerwatywę podczas stosunku płciowego podczas przyjmowania leku w trakcie leczenia, przez 8 tygodni po zakończeniu leczenia i nie powinni płodzić dziecka w tym okresie; prezerwatywy muszą być używane również przez mężczyzn po wazektomii podczas stosunku z partnerką lub partnerką, aby zapobiec dostarczeniu badanego leku przez nasienie
• Pacjent lub rodzic/opiekun jest w stanie zrozumieć treść zgody i wyraża chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody zgodnie z wytycznymi instytucji; zgoda, w stosownych przypadkach, zostanie uzyskana zgodnie z wytycznymi instytucji

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy zostali uznani za klinicznie niekwalifikujących się do resekcji chirurgicznej (dotyczy wyłącznie badania chirurgicznego)
• Pacjenci karmiący piersią
• Pacjenci z jakąkolwiek klinicznie istotną niepowiązaną chorobą ogólnoustrojową (poważne infekcje lub istotna dysfunkcja serca, płuc, wątroby lub innych narządów), która może zaburzać zdolność pacjenta do tolerowania terapii zgodnej z protokołem, narażać go na dodatkowe ryzyko toksyczności lub zakłócać badanie procedury lub wyniki

• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne terapie przeciwnowotworowe lub eksperymentalne i/lub przeciwnowotworowe, w tym chemioterapię, immunoterapię, terapię celowaną, modyfikatory odpowiedzi biologicznej

  • Wcześniejsze leczenie inhibitorami CDK4/6 (takimi jak PD-0332991, abemacyklib) i/lub inhibitorami mTOR (takimi jak syrolimus, temsyrolimus lub ewerolimus)
  • Pacjenci aktualnie otrzymujący leki, o których wiadomo, że powodują skorygowane wydłużenie odstępu QT (QTc) lub wywołują torsades de pointes
  • Znana konieczność przeprowadzenia poważnej operacji w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki rybocyklibu i ewerolimusu; uwaga: gastrostomia, założenie zgłębnika gastrostomijnego (G), przetoka komorowo-otrzewnowa, ventriculostomia endoskopowa i dostęp do żyły centralnej NIE są uważane za poważną operację

• Pacjent otrzymuje obecnie którykolwiek z następujących leków i nie można go odstawić na 7 dni przed włączeniem:

  • Znane silne i umiarkowane induktory lub inhibitory CYP3A4/5, w tym leki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy (EIACD), grejpfruty, hybrydy grejpfrutów, pummelo, gwiaździste owoce i pomarańcze sewilskie
  • Substraty CYP3A4/5 o wąskim indeksie terapeutycznym
  • Preparaty/leki ziołowe (z wyjątkiem witamin), w tym między innymi: ziele dziurawca, kava, efedryna (ma huang), miłorząb dwuklapowy, dehydroepiandrosteron (DHEA), johimba, palma sabałowa, pluskwica czarna i żeń-szeń; pacjenci powinni zaprzestać stosowania wszystkich leków ziołowych i suplementów diety co najmniej 7 dni przed włączeniem

• Klinicznie istotna czynna choroba serca, niekontrolowana choroba serca i/lub dysfunkcja serca w wywiadzie, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawału mięśnia sercowego, niestabilnej dławicy piersiowej, pomostowania aortalno-wieńcowego, angioplastyki wieńcowej lub stentowania) lub objawowego zapalenia osierdzia w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym
  • Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV według New York Heart Association)
  • Udokumentowana kardiomiopatia
  • Pacjent ma frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) < 50%, co określono na podstawie badania echokardiograficznego (ECHO)
  • Historia jakichkolwiek zaburzeń rytmu serca, np. komorowych, nadkomorowych, węzłowych zaburzeń rytmu lub zaburzeń przewodzenia w ciągu 12 miesięcy od badania przesiewowego

  • Zespół wydłużonego odstępu QT lub znany wywiad rodzinny w kierunku idiopatycznej nagłej śmierci lub wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT lub którekolwiek z poniższych:

    • Czynniki ryzyka Torsades de Pointe (TdP), w tym nieskorygowana hipokaliemia lub hipomagnezemia, niewydolność serca w wywiadzie lub klinicznie istotna/objawowa bradykardia w wywiadzie
    • Jednoczesne stosowanie leków o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT i/lub dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku) lub zastąpienie ich bezpiecznym lekiem alternatywnym

  • 12-odprowadzeniowy elektrokardiogram (EKG), którykolwiek z następujących parametrów serca:

    • QTc > 480 ms

  • Nadciśnienie zdefiniowane jako:

    • Pacjenci w wieku od 1 do 17 lat z ciśnieniem krwi większym lub równym 95. percentylowi dla wieku, wzrostu i płci w momencie włączenia; Pacjenci w wieku ≥ 18 lat z ciśnieniem krwi > 140/90 mm Hg w momencie włączenia do badania.
• Pacjent otrzymuje obecnie warfarynę lub inny antykoagulant pochodzący z kumadyny w celu leczenia, profilaktyki lub w inny sposób.
• Pacjent ma znaną nadwrażliwość na rybocyklib lub którąkolwiek substancję pomocniczą
• Pacjenci, którzy nie mogą wrócić na wymagane wizyty kontrolne lub uzyskać badań kontrolnych wymaganych do oceny toksyczności terapii lub przestrzegania planu podawania leku, innych procedur badawczych i ograniczeń badania.