Ribociclib en Everolimus bij de behandeling van kinderen met recidiverende of refractaire kwaadaardige hersentumoren

Inclusiecriteria:

• IN AANMERKING KOMEN VOOR SCREENING
• Patiënten met een histologisch bevestigde diagnose van hooggradig glioom (HGG), medulloblastoom, CZS-embryonale tumor (niet anders gespecificeerd [NOS]), ependymoom of atypische teratoïde rhabdoïde tumor (ATRT) die recidiverend, progressief of refractair is
• Patiënten met recidiverend diffuus intrinsiek ponsglioom (DIPG) met typisch radiologisch uiterlijk die een biopsie hebben ondergaan, komen in aanmerking op voorwaarde dat er histologische bevestiging is van kwaadaardig glioom Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) II-IV; Rb1-screening voor deze patiënten is alleen vereist als er voldoende weefsel beschikbaar is
• Patiënten met recidiverende hersenstamtumoren met een atypische presentatie die een biopsie hebben ondergaan, komen in aanmerking op voorwaarde dat er histologische bevestiging is van kwaadaardig glioom WHO II-IV; deze patiënten moeten Rb1-screening ondergaan; deze patiënten moeten radiografisch bewijs van progressie hebben
• Patiënten met secundaire maligne gliomen komen in aanmerking voor deze studie, maar moeten voldoen aan alle andere geschiktheidsvereisten; patiënten met laaggradige gliomen zijn uitgesloten
• In formaline gefixeerd in paraffine ingebed tumorweefsel (bij voorkeur van het meest recente recidief) moet beschikbaar zijn om de Rb1-eiwitstatus te beoordelen voorafgaand aan deelname aan fase I of chirurgisch onderzoek; als de proefpersoon resultaten heeft van eerdere Rb1 IHC-testen in een door de Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) gecertificeerd laboratorium, wordt afgezien van de vereiste voor screening om de Rb1-eiwitstatus te beoordelen
• Patiënten met recidiverend diffuus intrinsiek hersenstamglioom (DIPG) met een atypische presentatie moeten ook het tumorweefsel indienen voor bevestiging van de Rb1-eiwitstatus of eerdere testresultaten van een CLIA-gecertificeerd laboratorium overleggen; patiënten die een biopsie hebben ondergaan voor atypische DIPG maar niet voldoende weefsel hebben voor Rb1-screening komen niet in aanmerking

• Lichaamsoppervlak (BSA)

  • Patiënten ingeschreven op dosisniveau -1 moeten een BSA >= 0,55m^2 hebben
  • Patiënten ingeschreven op dosisniveau -0,5 moeten een BSA hebben >= 0,75m^2
  • Patiënten ingeschreven op dosisniveau 0 moeten een BSA >= 0,55m^2 hebben
  • Patiënten ingeschreven op dosisniveau 1 moeten een BSA >= 0,75m^2 hebben
  • Patiënten die zijn ingeschreven voor dosisniveau 2 en 3 moeten een BSA >= 0,45m^2 hebben
• Patiënten die kandidaat zijn voor deelname aan de fase I- of chirurgische studies moeten toestemming voor screening ondertekenen en pre-trial tumormateriaal verstrekken voor Rb1-testen, tenzij testen niet nodig is vanwege de diagnose of de beschikbaarheid van eerdere Rb1 IHC-resultaten; de toestemming voor screening moet worden verkregen volgens de richtlijnen van de instelling
• Van patiënten die voor dit onderzoek worden gescreend, mag worden verwacht dat ze voldoen aan de criteria voor behandeling
• VOORAFGAAND AAN DE INSCHRIJVING VAN DE STUDIE
• FASE I (STRATUM 1): Patiënt heeft intact Rb1-eiwit, bevestigd op basis van eerdere resultaten of gescreend weefsel; alle tests moeten worden uitgevoerd in een CLIA-gecertificeerd laboratorium; DIPG-patiënten met een radiografisch typisch uiterlijk worden vrijgesteld van deze vereiste
• FASE I (STRATUM 1): Patiënten met een histologisch bevestigde diagnose van een primaire CZS-tumor die recidiverend, progressief of refractair is; alle tumoren moeten histologische verificatie hebben van HGG, medulloblastoom, CZS-embryonale tumor (NOS), ependymoom of ATRT; patiënten met laaggradige gliomen zijn uitgesloten

• FASE I (STRATUM 1): Patiënten met progressieve DIPG, zoals gedefinieerd door progressieve neurologische afwijkingen of verslechterende neurologische status die niet verklaard kan worden door oorzaken die geen verband houden met tumorprogressie (bijv. anticonvulsieve of corticosteroïde toxiciteit afbouwen, elektrolytstoornissen, sepsis, hyperglycemie, enz.), OF een toename van de tweedimensionale meting, waarbij de kleinste ziektemeting als referentie wordt genomen sinds de laatste behandeling, OF het verschijnen van een nieuwe tumorlaesie sinds de diagnose

  • Houd er rekening mee dat:

    • Patiënten met een radiografisch typische DIPG, gedefinieerd als een tumor met een pontine epicentrum en diffuse betrokkenheid van meer dan 2/3 van de pons, komen in aanmerking zonder histologische bevestiging
    • Patiënten met ponslaesies die niet aan deze radiografische criteria voldoen, komen in aanmerking als er histologische bevestiging is van kwaadaardig glioom WHO II-IV. Deze patiënten moeten radiografisch bewijs van progressie hebben

• CHIRURGISCHE ONDERZOEK (STRATUM 2): Patiënten moeten een recidiverende of refractaire ziekte hebben met een histologische diagnose op het moment van de diagnose of op het moment dat een van de volgende symptomen terugkeert:

  • HGG
  • medulloblastoom,
  • CZS embryonale tumor (NOS),
  • Ependymoom, of
  • ATRT

• CHIRURGISCHE ONDERZOEK (STRATUM 2): Patiënten voor wie chirurgische interventie klinisch geïndiceerd is (totale totale resectie of subtotale resectie) bij recidief en die in aanmerking komen voor het ontvangen van ribociclib gedurende 7? 10 dagen voor resectie

  • Opmerking: patiënten met DIPG zijn uitgesloten van de chirurgische studie

• BSA

  • Patiënten ingeschreven op dosisniveau -1 moeten een lichaamsoppervlak >= 0,55 m2 hebben
  • Patiënten ingeschreven op dosisniveau -0,5 moeten een BSA >= 0,75 m2 hebben
  • Patiënten ingeschreven op dosisniveau 0 moeten een BSA >= 0,55 m2 hebben
  • Patiënten ingeschreven op dosisniveau 1 moeten een BSA >= 0,75 m2 hebben
  • Patiënten ingeschreven op dosisniveau 2 en 3 moeten een BSA >= 0,45 m2 hebben
• Patiënten moeten eerder een andere therapie dan een operatie hebben ondergaan en moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere antikankertherapieën en moeten voldoen aan de volgende minimale duur van eerdere antikankergerichte therapie voorafgaand aan inschrijving
• Patiënten moeten hun laatste dosis bekende myelosuppressieve antikankertherapie ten minste 21 dagen voorafgaand aan inschrijving hebben gekregen of ten minste 42 dagen als nitroso-urea

• Biologisch of onderzoeksgeneesmiddel (antineoplastisch): de patiënt moet hersteld zijn van elke acute toxiciteit die mogelijk verband houdt met het agens en de laatste dosis van het onderzoeks- of biologische agens hebben gekregen >= 7 dagen voorafgaand aan de deelname aan het onderzoek

  • Voor middelen waarvan bekend is dat bijwerkingen optreden langer dan 7 dagen na toediening, moet deze periode worden verlengd tot na de tijd waarin bekend is dat bijwerkingen optreden
• Behandeling met monoklonale antilichamen en middelen waarvan bekend is dat ze een verlengde halfwaardetijd hebben: Er moeten ten minste drie halfwaardetijden zijn verstreken vóór inschrijving.

• Patiënten moeten hun laatste fractie hebben gehad van:

  • Craniospinale bestraling (> 24 GRIJS [Gy]) of totale lichaamsbestraling > 12 weken voorafgaand aan inschrijving
  • Focale bestraling> 2 weken voorafgaand aan inschrijving
  • >= 3 maanden na autologe beenmerg-/stamceltransplantatie voorafgaand aan inschrijving

• Neurologische toestand

  • Patiënten met neurologische stoornissen moeten stoornissen hebben die minimaal 1 week voorafgaand aan inschrijving stabiel zijn
  • Patiënten met convulsies kunnen worden ingeschreven als de aanvallen goed onder controle zijn met een anti-epilepticum dat geen sterke inductor of remmer van CYP3A4/5 is.

• Prestatiestatus

  • Fase I: Karnofsky-prestatieschaal (KPS voor > 16 jaar) of Lansky-prestatiescore (LPS voor =< 16 jaar) beoordeeld binnen een week na inschrijving moet >= 50 zijn
  • Chirurgische studie: Karnofsky-prestatieschaal (KPS voor > 16 jaar) of Lansky-prestatiescore (LPS voor =< 16 jaar) beoordeeld binnen een week na inschrijving moet >= 60 zijn
  • Patiënten die niet kunnen lopen vanwege neurologische stoornissen, maar die in een rolstoel zitten, worden als ambulant beschouwd voor het beoordelen van de prestatiescore
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1,0 x 10^9 cellen/L
• * Bloedplaatjes >= 100 x 10^9 cellen/L (niet ondersteund, gedefinieerd als geen bloedplaatjestransfusie binnen 7 dagen)
• Hemoglobine >= 8g/dl (niet ondersteund)
• Totaal bilirubine =< 1,5 keer institutionele bovengrens van normaal (ULN)
• Alanine-aminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serum glutaminezuur-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) =< 3 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
• Albumine >= 2 g/dl
• Serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht; patiënten die niet aan de criteria voldoen maar een 24-uurs creatinineklaring of glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) (radio-isotoop of iothalamaat) >= 70 ml/min/1,73 hebben m^2 komen in aanmerking
• Patiënten die dexamethason krijgen, moeten gedurende ten minste 1 week voorafgaand aan inschrijving een stabiele of afnemende dosis hebben
• Patiënten moeten gedurende ten minste 1 week voorafgaand aan inschrijving geen kolonievormende groeifactor(en) meer hebben (d.w.z. filgrastim, sargramostim of erytropoëtine); Er moeten 2 weken zijn verstreken als patiënten langwerkende formuleringen kregen
• Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben

• Patiënten die zwanger kunnen worden of kinderen kunnen krijgen, moeten bereid zijn een medisch aanvaardbare vorm van anticonceptie te gebruiken terwijl ze in dit onderzoek worden behandeld; Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

  • Totale onthouding wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt; periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden

  • Combinatie van een van de volgende twee

    • Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of andere vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage < 1%), bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie
    • Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS)
    • Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil
  • Opmerking: orale anticonceptiva zijn toegestaan, maar moeten worden gebruikt in combinatie met een barrièremethode voor anticonceptie vanwege het onbekende effect van geneesmiddelinteractie; in geval van gebruik van orale anticonceptie, moeten vrouwen gedurende minimaal 3 maanden stabiel op dezelfde pil zijn geweest voordat ze de studiebehandeling kregen
• Vrouwelijke patiënten moeten ermee instemmen hun baby's tijdens het onderzoek geen borstvoeding te geven; patiënten die kinderen kunnen krijgen (gedefinieerd als > Tanner-stadium 2) moeten een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van het geneesmiddel tijdens de behandeling, gedurende 8 weken na het stoppen van de behandeling en mogen in deze periode geen kind verwekken; een condoom moet ook worden gebruikt door gesteriliseerde mannen tijdens geslachtsgemeenschap met een mannelijke of vrouwelijke partner om te voorkomen dat het onderzoeksgeneesmiddel via sperma wordt toegediend
• De patiënt of ouder/voogd kan de toestemming begrijpen en is bereid een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen volgens de richtlijnen van de instelling; instemming, indien van toepassing, zal worden verkregen volgens de institutionele richtlijnen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die anderszins klinisch ongeschikt worden geacht voor chirurgische resectie (alleen van toepassing voor chirurgisch onderzoek)
• Patiënten die borstvoeding geven
• Patiënten met een klinisch significante niet-gerelateerde systemische ziekte (ernstige infecties of significante hart-, long-, lever- of andere orgaandisfunctie), die het vermogen van de patiënt om protocoltherapie te verdragen in gevaar zou brengen, hen een extra risico op toxiciteit zou geven of het onderzoek zou verstoren procedures of resultaten

• Patiënten die andere antikanker- of onderzoeks- of/en antineoplastische therapieën krijgen, waaronder chemotherapie, immunotherapie, doelwittherapie, biologische responsmodificatoren

  • Eerdere behandeling met CDK4/6-remmers (zoals PD-0332991, abemaciclib) en/of mTOR-remmers (zoals sirolimus, temsirolimus of everolimus)
  • Patiënten die momenteel worden behandeld met middelen waarvan bekend is dat ze gecorrigeerde QT (QTc)-verlenging veroorzaken of torsades de pointes induceren
  • Bekende noodzaak van een grote operatie binnen 14 dagen na de eerste dosis ribociclib en everolimus; let op: gastrostomie, inbrengen van een gastrostomie (G) tube, ventriculo-peritoneale shunt, endoscopische ventriculostomie en centrale veneuze toegang worden NIET beschouwd als een grote operatie

• Patiënt krijgt momenteel een van de volgende medicijnen en kan 7 dagen voorafgaand aan inschrijving niet worden stopgezet:

  • Bekende sterke en matige inductoren of remmers van CYP3A4/5, waaronder enzyminducerende anticonvulsiva (EIACD's), grapefruit, grapefruithybriden, pummelos, sterfruit en Sevilla-sinaasappelen
  • Substraten van CYP3A4/5 met een smalle therapeutische index
  • Kruidenpreparaten/medicijnen (behalve vitaminen) waaronder, maar niet beperkt tot: sint-janskruid, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, zaagpalmetto, zilverkaars en ginseng; patiënten moeten ten minste 7 dagen voorafgaand aan inschrijving stoppen met het gebruik van alle kruidenmedicijnen en voedingssupplementen

• Klinisch significante actieve hartaandoening, ongecontroleerde hartaandoening en/of een voorgeschiedenis van hartdisfunctie, waaronder een van de volgende:

  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, bypassoperatie van de kransslagader, coronaire angioplastiek of stenting) of symptomatische pericarditis binnen 12 maanden voorafgaand aan de screening
  • Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association)
  • Gedocumenteerde cardiomyopathie
  • Patiënt heeft een linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door echocardiogram (ECHO)
  • Geschiedenis van hartritmestoornissen, bijv. ventriculaire, supraventriculaire, nodale aritmieën of geleidingsstoornissen binnen 12 maanden na screening

  • Lang QT-syndroom of bekende familiegeschiedenis van idiopathische plotselinge dood of aangeboren lang-QT-syndroom, of een van de volgende:

    • Risicofactoren voor Torsades de Pointe (TdP), waaronder ongecorrigeerde hypokaliëmie of hypomagnesiëmie, voorgeschiedenis van hartfalen of voorgeschiedenis van klinisch significante/symptomatische bradycardie
    • Gelijktijdig gebruik van medicatie(s) met een bekend risico op verlenging van het QT-interval en/of dagen voorafgaand aan het starten van de studiemedicatie) of vervangen door veilige alternatieve medicatie

  • 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG), een van de volgende cardiale parameters:

    • QTc > 480 msec

  • Hypertensie gedefinieerd als:

    • Patiënten van 1-17 jaar met een bloeddruk hoger dan of gelijk aan het 95e percentiel voor leeftijd, lengte en geslacht op het moment van inschrijving; Patiënten die ≥ 18 jaar oud zijn met een bloeddruk > 140/90 mm Hg op het moment van inschrijving.
• Patiënt krijgt momenteel warfarine of een ander van coumadine afgeleid antistollingsmiddel voor behandeling, profylaxe of anderszins.
• Patiënt heeft een bekende overgevoeligheid voor ribociclib of een van zijn hulpstoffen
• Patiënten die niet in staat zijn om terug te komen voor de vereiste vervolgbezoeken of om vervolgonderzoeken te ondergaan die nodig zijn om de toxiciteit van de therapie te beoordelen of zich te houden aan het medicatietoedieningsplan, andere onderzoeksprocedures en studiebeperkingen.