Ribosiklib ja everolimuusi hoidettaessa lapsia, joilla on uusiutuvia tai refraktaarisia pahanlaatuisia aivokasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

• KELPOISUUS SEULONTAUN
• Potilaat, joilla on histologisesti vahvistettu diagnoosi korkea-asteisesta glioomasta (HGG), medulloblastoomasta, keskushermoston alkion kasvaimesta (ei toisin määritelty [NOS]), ependimoomasta tai epätyypillisestä teratoidisesta rabdoidikasvaimesta (ATRT), joka on uusiutuva, etenevä tai refraktaarinen
• Potilaat, joilla on toistuva diffuusi sisäinen pontinegliooma (DIPG), jolla on tyypillinen radiografinen ulkonäkö ja joille on tehty biopsia, ovat kelvollisia edellyttäen, että pahanlaatuisesta glioomasta on histologinen vahvistus Maailman terveysjärjestön (WHO) II-IV; Rb1-seulonta näille potilaille vaaditaan vain, jos käytettävissä on riittävästi kudosta
• Potilaat, joilla on toistuvia aivorungon kasvaimia, joilla on epätyypillinen esitys ja joille on tehty biopsia, ovat kelvollisia edellyttäen, että pahanlaatuisesta glioomasta on histologinen vahvistus WHO II-IV; näille potilaille on tehtävä Rb1-seulonta; näillä potilailla on oltava röntgenkuvaus etenemisestä
• Potilaat, joilla on sekundaarinen pahanlaatuinen gliooma, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen, mutta heidän on täytettävä kaikki muut kelpoisuusvaatimukset; potilaat, joilla on matala-asteinen gliooma, suljetaan pois
• Formaliinilla kiinnitetyn parafiiniin upotetun kasvainkudoksen (mieluiten viimeisimmästä uusiutumisesta) on oltava saatavilla Rb1-proteiinin tilan arvioimiseksi ennen ilmoittautumista vaiheen I tai kirurgiseen tutkimukseen; jos tutkittavalla on tuloksia aikaisemmasta Rb1 IHC -testauksesta Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) -sertifioidussa laboratoriossa, Rb1-proteiinin tilan arvioimiseksi tehtävää seulontaa ei vaadita
• Potilaiden, joilla on toistuva diffuusi sisäinen aivorungon gliooma (DIPG), jolla on epätyypillinen esitys, on myös toimitettava kasvainkudos Rb1-proteiinin tilan vahvistusta varten tai toimitettava aiemmat testitulokset CLIA-sertifioidusta laboratoriosta; potilaat, joille on otettu biopsia epätyypillisen DIPG:n varalta, mutta joilla ei ole riittävästi kudosta Rb1-seulontaan, eivät ole kelvollisia

• Kehon pinta-ala (BSA)

  • Annostasolla -1 otettujen potilaiden BSA:n on oltava >= 0,55 m^2
  • Potilailla, jotka on otettu mukaan annostasolle -0,5, BSA:n on oltava >= 0,75 m^2
  • Annostasolle 0 otettujen potilaiden BSA:n on oltava >= 0,55 m^2
  • Annostasolle 1 otettujen potilaiden BSA:n on oltava >= 0,75 m^2
  • Annostasoille 2 ja 3 otettujen potilaiden BSA:n on oltava >= 0,45 m^2
• Potilaiden, jotka ovat ehdokkaita faasi I tai kirurgisiin tutkimuksiin, on allekirjoitettava seulontasuostumus ja toimitettava esitutkimusta kasvainmateriaalia Rb1-testausta varten, ellei testausta tarvita diagnoosin tai aiempien Rb1 IHC -tulosten saatavuuden vuoksi; seulonnan suostumus on hankittava laitosten ohjeiden mukaisesti
• Tätä tutkimusta varten seulottujen potilaiden tulee odottaa täyttävän hoidon kriteerit
• ENNEN OPINTO-ILMOITTAUTUMISTA
• VAIHE I (STRATUM 1): Potilaalla on ehjä Rb1-proteiini, joka on vahvistettu joko aikaisemmista tuloksista tai seulotusta kudoksesta; kaikki testit on suoritettava CLIA-sertifioidussa laboratoriossa; Tästä vaatimuksesta ei sovelleta DIPG-potilaita, joilla on radiografisesti tyypillinen ulkonäkö
• VAIHE I (OSTE 1): Potilaat, joilla on histologisesti vahvistettu diagnoosi primaarisesta keskushermoston kasvaimesta, joka on uusiutuva, etenevä tai refraktaarinen; kaikilla kasvaimilla on oltava histologinen HGG:n, medulloblastooman, keskushermoston alkion kasvaimen (NOS), ependymooman tai ATRT:n vahvistus; potilaat, joilla on matala-asteinen gliooma, suljetaan pois

• VAIHE I (STRATUM 1): Potilaat, joilla on etenevä DIPG, joka määritellään etenevien neurologisten poikkeavuuksien tai pahenevan neurologisen tilan perusteella, jota ei selitä syyt, jotka eivät liity kasvaimen etenemiseen (esim. antikonvulsantti- tai kortikosteroiditoksisuus, elektrolyyttihäiriöt, sepsis, hyperglykemia jne.), TAI kaksiulotteisen mittauksen lisääntyminen, kun viitearvoksi otetaan pienin sairausmittaus, joka on tallennettu viimeisen hoidon jälkeen, TAI uuden kasvainleesion ilmaantuminen diagnoosin jälkeen

  • Huomaa:

    • Potilaat, joilla on radiografisesti tyypillinen DIPG, joka määritellään kasvaimeksi, jonka episentrumi on pontine ja jossa on diffuusi vaikutus yli 2/3 altaasta, ovat kelvollisia ilman histologista vahvistusta.
    • Potilaat, joilla on pontiinileesioita, jotka eivät täytä näitä radiografisia kriteerejä, ovat kelvollisia, jos pahanlaatuisesta glioomasta on histologinen vahvistus WHO II-IV. Näillä potilailla on oltava röntgenkuvaus etenemisestä

• KIRURGISET TUTKIMUKSET (STRATUM 2): Potilailla on oltava toistuva tai refraktorinen sairaus, jolla on histologinen diagnoosi joko diagnoosin ajankohtana tai jommankumman seuraavista taudin uusiutuessa:

  • HGG
  • Medulloblastooma,
  • CNS alkion kasvain (NOS),
  • Ependymooma tai
  • ATRT

• KIRURGISET TUTKIMUKSET (STRATUM 2): Potilaat, joille kirurginen interventio on kliinisesti aiheellista (kokonaisresektio tai kokonaisresektio) uusiutumisen yhteydessä ja jotka ovat valmiita saamaan ribosiklibiä 7 ? 10 päivää ennen leikkausta

  • Huomautus: DIPG-potilaat suljetaan pois kirurgisesta tutkimuksesta

• BSA

  • Annostasolla -1 otettujen potilaiden BSA:n on oltava >= 0,55 m2
  • Annostasolla -0,5 otettujen potilaiden BSA:n on oltava >= 0,75 m2
  • Annostasolle 0 otettujen potilaiden BSA:n on oltava >= 0,55 m2
  • Annostasolle 1 otettujen potilaiden BSA:n on oltava >= 0,75 m2
  • Annostasoilla 2 ja 3 otettujen potilaiden BSA:n on oltava >= 0,45 m2
• Potilaiden on täytynyt saada aikaisempaa muuta hoitoa kuin leikkausta ja heidän on oltava täysin toipuneet kaikkien aikaisempien syövänvastaisten lääkkeiden akuuteista toksisista vaikutuksista, ja heidän on täytettävä seuraava vähimmäiskesto aikaisemmasta syövänvastaisesta hoidosta ennen osallistumista
• Potilaiden on täytynyt saada viimeinen annos tunnettua myelosuppressiivista syöpähoitoa vähintään 21 päivää ennen ilmoittautumista tai vähintään 42 päivää, jos he ovat saaneet nitrosoureaa.

• Biologinen tai tutkittava aine (antineoplastinen): potilaan on oltava toipunut kaikista aineeseen mahdollisesti liittyvistä akuutista toksisuudesta ja saanut viimeisen annoksensa tutkittavaa tai biologista ainetta >= 7 päivää ennen tutkimukseen ilmoittautumista

  • Lääkkeillä, joilla on havaittu haittavaikutuksia yli 7 päivän kuluttua annosta, tätä ajanjaksoa on pidennettävä sen ajan jälkeen, jonka aikana haittavaikutuksia tiedetään esiintyvän.
• Monoklonaalinen vasta-ainehoito ja aineet, joiden puoliintumisaika tunnetaan pidentyneenä: Vähintään kolmen puoliintumisajan on oltava kulunut ennen rekisteröintiä.

• Potilaiden on täytynyt saada viimeinen osa:

  • Kraniospinaalinen säteilytys (> 24 GREY [Gy]) tai koko kehon säteilytys > 12 viikkoa ennen ilmoittautumista
  • Fokaalinen säteilytys > 2 viikkoa ennen ilmoittautumista
  • >= 3 kuukautta autologisesta luuytimen/kantasolusiirrosta ennen ilmoittautumista

• Neurologinen tila

  • Potilailla, joilla on neurologisia puutteita, tulee olla vakaina vähintään 1 viikon ajan ennen rekisteröintiä
  • Potilaat, joilla on kohtaushäiriöitä, voidaan ottaa mukaan, jos kohtaukset ovat hyvin hallinnassa epilepsialääkkeellä, joka ei ole voimakas CYP3A4/5:n indusoija tai estäjä.

• Suorituskyvyn tila

  • Vaihe I: Karnofskyn suorituskykyasteikko (KPS yli 16-vuotiaille) tai Lanskyn suorituskykypisteet (LPS = < 16-vuotiaille) mitattuna viikon sisällä ilmoittautumisesta on oltava >= 50
  • Kirurginen tutkimus: Karnofskyn suorituskykyasteikon (KPS yli 16-vuotiaille) tai Lanskyn suorituskykypisteiden (LPS = < 16-vuotiaille) arvioituna viikon sisällä ilmoittautumisesta on oltava >= 60
  • Potilaat, jotka eivät pysty kävelemään neurologisten vajeiden vuoksi, mutta jotka ovat pyörätuolissa, katsotaan avohoitoon suorituspisteiden arvioimiseksi.
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1,0 x 10^9 solua/l
• * Verihiutaleet >= 100 x 10^9 solua/l (ei tuettua, määritellään verihiutaleiden siirtoa ei tapahdu 7 päivän kuluessa)
• Hemoglobiini >= 8g/dl (ei tuettu)
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN)
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 3 x normaalin yläraja (ULN)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkahappotransaminaasi [SGOT]) = < 3 x normaalin yläraja (ULN)
• Albumiini >= 2 g/dl
• Seerumin kreatiniini iän/sukupuolen perusteella; potilaat, jotka eivät täytä kriteerejä, mutta joilla on 24 tunnin kreatiniinipuhdistuma tai glomerulussuodatusnopeus (GFR) (radioisotooppi tai iotalamaatti) >= 70 ml/min/1,73 m^2 ovat kelvollisia
• Potilaiden, jotka saavat deksametasonia, on oltava vakaalla tai alenevalla annoksella vähintään viikon ajan ennen ilmoittautumista
• Potilaiden on oltava poissa kaikista pesäkkeitä muodostavista kasvutekijöistä vähintään 1 viikon ajan ennen rekisteröintiä (ts. filgrastiimi, sargramostiimi tai erytropoietiini); 2 viikon on oltava kulunut, jos potilaat ovat saaneet pitkävaikutteisia formulaatioita
• Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen seerumi- tai virtsaraskaustesti

• Potilaiden, jotka voivat tulla raskaaksi tai saada lapsia, on oltava valmiita käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttävää ehkäisymenetelmää tämän tutkimuksen aikana. Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:

  • Täydellinen raittius, kun tämä on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista; säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä

  • Yhdistelmä kahdesta seuraavista

    • Suun kautta otettavien, injektoitujen tai implantoitujen hormonaalisten ehkäisymenetelmien tai muiden hormonaalisten ehkäisymuotojen käyttö, joilla on vastaava teho (epäonnistumisprosentti < 1 %), esimerkiksi hormonaalinen emätinrengas tai transdermaalinen hormoniehkäisy
    • Kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen
    • Esteehkäisymenetelmät: kondomi tai okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappava vaahto/geeli/kalvo/voide/emättimen peräpuikko
  • Huomautus: suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet ovat sallittuja, mutta niitä tulee käyttää yhdessä esteen ehkäisymenetelmän kanssa, koska lääkkeiden välisen yhteisvaikutuksen vaikutusta ei tunneta. suun kautta otettavaa ehkäisyä käytettäessä naisten on täytynyt käyttää samaa pilleriä vähintään 3 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista
• Naispotilaiden on suostuttava olemaan imettämättä pikkulapsiaan tutkimuksen aikana; Potilaiden, jotka ovat iäkkäitä (määritelty > Tannerin vaihe 2), on käytettävä kondomia yhdynnän aikana hoidon aikana, 8 viikon ajan hoidon lopettamisen jälkeen, eivätkä he saa synnyttää lasta tänä aikana; kondomia vaaditaan myös vasektomoiduilla miehillä yhdynnässä mies- tai naispuolisen kumppanin kanssa, jotta estetään tutkimuslääkkeen kulkeutuminen siemennesteen kautta
• Potilas tai vanhempi/huoltaja ymmärtää suostumuksen ja on valmis allekirjoittamaan kirjallisen tietoisen suostumusasiakirjan laitoksen ohjeiden mukaisesti; suostumus hankitaan tarvittaessa institutionaalisten ohjeiden mukaisesti

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joiden katsotaan muuten kliinisesti sopimattomiksi kirurgiseen resektioon (koskee vain kirurgista tutkimusta)
• Potilaat, jotka imettävät
• Potilaat, joilla on kliinisesti merkitsevä systeeminen sairaus (vakavat infektiot tai merkittävä sydämen, keuhkojen, maksan tai muiden elinten toimintahäiriö), jotka heikentäisivät potilaan kykyä sietää protokollahoitoa, aiheuttaisivat lisätoksisuuden riskin tai häiritsisivät tutkimusta. menettelyjä tai tuloksia

• Potilaat, jotka saavat mitä tahansa muuta syövänvastaista tai tutkittavaa ja/tai antineoplastista hoitoa, mukaan lukien kemoterapia, immunoterapia, kohdehoito, biologisen vasteen modifioijat

  • Aikaisempi hoito CDK4/6-estäjillä (kuten PD-0332991, abemasiklib) ja/tai mTOR-estäjillä (kuten sirolimuusi, temsirolimuusi tai everolimuusi)
  • Potilaat, jotka saavat parhaillaan hoitoa aineilla, joiden tiedetään aiheuttavan korjattua QT-ajan (QTc) pidentymistä tai aiheuttavan Torsades de Pointesia
  • Tunnettu suuren leikkauksen tarve 14 päivän sisällä ensimmäisestä ribosiclib- ja everolimuusiannoksesta; Huomaa: gastrostomiaa, gastrostomia (G) putkea, ventriculo-peritoneaalista shunttia, endoskooppista ventriculostomiaa ja keskuslaskimoa EI pidetä suurena leikkauksena

• Potilas saa tällä hetkellä mitä tahansa seuraavista lääkkeistä, eikä sitä voida keskeyttää 7 päivää ennen ilmoittautumista:

  • Tunnetut voimakkaat ja kohtalaiset CYP3A4/5:n indusoijat tai estäjät, mukaan lukien entsyymejä indusoivat kouristuslääkkeet (EIACD), greippi, greippihybridit, pummelot, tähtihedelmät ja Sevillan appelsiinit
  • CYP3A4/5:n substraatit, joilla on kapea terapeuttinen indeksi
  • Yrttivalmisteet/lääkkeet (paitsi vitamiinit), mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: mäkikuisma, Kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteroni (DHEA), yohimbe, palmetto, musta cohosh ja ginseng; potilaiden tulee lopettaa kaikkien kasviperäisten lääkkeiden ja ravintolisien käyttö vähintään 7 päivää ennen ilmoittautumista

• Kliinisesti merkittävä aktiivinen sydänsairaus, hallitsematon sydänsairaus ja/tai aiempi sydämen toimintahäiriö, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • Aiemmat akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, sepelvaltimon angioplastia tai stentointi) tai oireinen perikardiitti 12 kuukauden sisällä ennen seulontaa
  • Dokumentoidun sydämen vajaatoiminnan historia (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus III-IV)
  • Dokumentoitu kardiomyopatia
  • Potilaan vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) on < 50 % sydämen kaikututkimuksella (ECHO) määritettynä
  • Aiemmin mitä tahansa sydämen rytmihäiriöitä, esim. kammio-, supraventrikulaarisia, solmukohtaisia ​​rytmihäiriöitä tai johtumishäiriöitä 12 kuukauden sisällä seulonnasta

  • Pitkä QT-oireyhtymä tai suvussa tunnettu idiopaattinen äkillinen kuolema tai synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä tai jokin seuraavista:

    • Torsades de Pointen (TdP) riskitekijät, mukaan lukien korjaamaton hypokalemia tai hypomagnesemia, aiempi sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävä/oireinen bradykardia
    • Samanaikainen sellaisten lääkkeiden käyttö, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa ja/tai päiviä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista) tai korvataan turvallisella vaihtoehtoisella lääkkeellä

  • 12-kytkentäinen EKG, jolla on jokin seuraavista sydämen parametreista:

    • QTc > 480 ms

  • Hypertensio määritellään seuraavasti:

    • 1–17-vuotiaat potilaat, joiden verenpaine on suurempi tai yhtä suuri kuin iän, pituuden ja sukupuolen 95. persentiili ilmoittautumishetkellä; Potilaat, jotka ovat ≥ 18-vuotiaita ja joiden verenpaine on > 140/90 mmHg ilmoittautumisajankohtana.
• Potilas saa parhaillaan varfariinia tai muuta kumadiiniperäistä antikoagulanttia hoitoon, ennaltaehkäisyyn tai muuhun tarkoitukseen.
• Potilaalla on tunnettu yliherkkyys ribosiklibille tai jollekin sen apuaineelle
• Potilaat, jotka eivät voi palata vaadituille seurantakäynneille tai saada seurantatutkimuksia, jotka ovat tarpeen hoidon toksisuuden arvioimiseksi tai lääkkeen antosuunnitelman, muiden tutkimusmenettelyjen ja tutkimusrajoitusten noudattamiseksi.