Ribociclib og Everolimus til behandling af børn med tilbagevendende eller refraktære maligne hjernetumorer

Inklusionskriterier:

• BERETNING TIL SCREENING
• Patienter med en histologisk bekræftet diagnose af højgradigt gliom (HGG), medulloblastom, CNS embryonal tumor (ikke andet specificeret [NOS]), ependymom eller atypisk teratoid rhabdoid tumor (ATRT), der er tilbagevendende, progressiv eller refraktær
• Patienter med recidiverende diffust intrinsic pontine gliom (DIPG) med typisk radiografisk udseende, som har gennemgået biopsi, er kvalificerede, forudsat at der er histologisk bekræftelse af malignt gliom Verdenssundhedsorganisationen (WHO) II-IV; Rb1-screening for disse patienter er kun påkrævet, hvis tilstrækkeligt væv er tilgængeligt
• Patienter med tilbagevendende hjernestammetumorer med en atypisk præsentation, som har gennemgået biopsi, er kvalificerede, forudsat at der er histologisk bekræftelse af malignt gliom WHO II-IV; disse patienter skal gennemgå Rb1-screening; disse patienter skal have radiografisk tegn på progression
• Patienter med sekundære maligne gliomer vil være berettigede til denne undersøgelse, men bør opfylde alle andre berettigelseskrav; patienter med lavgradige gliomer er udelukket
• Formalinfikseret paraffinindlejret tumorvæv (helst fra det seneste recidiv) skal være tilgængeligt for at vurdere Rb1-proteinstatus før tilmelding til fase I eller kirurgisk undersøgelse; hvis forsøgspersonen har resultater fra tidligere Rb1 IHC-test i et Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-certificeret laboratorium, fraviges kravet om screening for at vurdere Rb1-proteinstatus.
• Patienter med recidiverende diffust intrinsisk hjernestammegliom (DIPG), som har en atypisk præsentation, skal også indsende tumorvævet til Rb1-proteinstatusbekræftelse eller fremlægge tidligere testresultater fra et CLIA-certificeret laboratorium; patienter, der er blevet biopsieret for atypisk DIPG, men ikke har tilstrækkeligt væv til Rb1-screening, er ikke kvalificerede

• Kropsoverfladeareal (BSA)

  • Patienter indskrevet på dosisniveau -1 skal have BSA >= 0,55m^2
  • Patienter indskrevet på dosisniveau -0,5 skal have BSA >= 0,75m^2
  • Patienter indskrevet på dosisniveau 0 skal have BSA >= 0,55m^2
  • Patienter indskrevet på dosisniveau 1 skal have BSA >= 0,75m^2
  • Patienter indskrevet på dosisniveau 2 og 3 skal have BSA >= 0,45m^2
• Patienter, der er kandidater til tilmelding til fase I- eller kirurgiske undersøgelser, skal underskrive et screeningssamtykke og levere præ-trial tumormateriale til Rb1-testning, medmindre testning ikke er nødvendig på grund af diagnose eller tilgængeligheden af ​​tidligere Rb1 IHC-resultater; screeningssamtykket skal indhentes i henhold til institutionelle retningslinjer
• Patienter, der screenes til dette forsøg, bør forventes at opfylde kriterierne for behandling
• FØR STUDIEINDSLUTNING
• FASE I (STRATUM 1): Patienten har intakt Rb1-protein bekræftet enten fra tidligere resultater eller screenet væv; al testning skal udføres i et CLIA-certificeret laboratorium; DIPG-patienter med radiografisk typisk udseende vil blive dispenseret fra dette krav
• FASE I (STRATUM 1): Patienter med en histologisk bekræftet diagnose af en primær CNS-tumor, som er recidiverende, progressiv eller refraktær; alle tumorer skal have histologisk verifikation af HGG, medulloblastom, CNS embryonal tumor (NOS), ependymoma eller ATRT; patienter med lavgradige gliomer er udelukket

• FASE I (STRATUM 1): Patienter med progressiv DIPG, som defineret ved progressive neurologiske abnormiteter eller forværring af neurologisk status, der ikke kan forklares af årsager, der ikke er relateret til tumorprogression (f. ELLER en stigning i den todimensionelle måling, der tager udgangspunkt i den mindste sygdomsmåling, der er registreret siden sidste behandling, ELLER forekomsten af ​​en ny tumorlæsion siden diagnosen

  • Bemærk venligst:

    • Patienter med en radiografisk typisk DIPG, defineret som en tumor med et pontint epicenter og diffus involvering af mere end 2/3 af pons, er kvalificerede uden histologisk bekræftelse
    • Patienter med pontinlæsioner, der ikke opfylder disse radiografiske kriterier, vil være kvalificerede, hvis der er histologisk bekræftelse af malignt gliom WHO II-IV. Disse patienter skal have radiografisk tegn på progression

• KIRURGISK UNDERSØGELSE (STRATUM 2): Patienter skal have recidiverende eller refraktær sygdom med en histologisk diagnose på enten diagnosetidspunktet eller på tidspunktet for recidiv af en af ​​følgende:

  • HGG
  • Medulloblastom,
  • CNS embryonal tumor (NOS),
  • Ependymom, eller
  • ATRT

• KIRURGISK STUDIE (STRATUM 2): Patienter, for hvem kirurgisk indgreb er klinisk indiceret (total resektion eller subtotal resektion) ved recidiv og er modtagelige for at få ribociclib i 7 ? 10 dage før resektion

  • Bemærk: Patienter med DIPG er udelukket fra den kirurgiske undersøgelse

• BSA

  • Patienter indskrevet på dosisniveau -1 skal have BSA >= 0,55m2
  • Patienter indskrevet på dosisniveau -0,5 skal have BSA >= 0,75m2
  • Patienter indskrevet på dosisniveau 0 skal have BSA >= 0,55m2
  • Patienter indskrevet på dosisniveau 1 skal have BSA >= 0,75m2
  • Patienter indskrevet på dosisniveau 2 og 3 skal have BSA >= 0,45m2
• Patienter skal have modtaget anden behandling end kirurgi og skal være fuldt ud restitueret efter de akutte toksiske virkninger af al tidligere anti-cancer-terapi og skal opfylde følgende minimumsvarighed fra tidligere anti-cancer-rettet behandling før indskrivning
• Patienter skal have modtaget deres sidste dosis af kendt myelosuppressiv anticancerbehandling mindst 21 dage før indskrivning eller mindst 42 dage, hvis nitrosourea

• Biologisk eller forsøgsmiddel (anti-neoplastisk): patienten skal være kommet sig over enhver akut toksicitet, der potentielt er relateret til midlet og modtaget deres sidste dosis af forsøgsmidlet eller biologisk middel >= 7 dage før studieindskrivning

  • For midler, der har kendte bivirkninger, der er opstået mere end 7 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvor der vides at forekomme bivirkninger
• Monoklonal antistofbehandling og midler med kendt forlænget halveringstid: Der skal være gået mindst tre halveringstider før indskrivning.

• Patienterne skal have haft deres sidste fraktion af:

  • Kraniospinal bestråling (> 24 GRÅ [Gy]) eller bestråling af hele kroppen > 12 uger før indskrivning
  • Fokal bestråling > 2 uger før indskrivning
  • >= 3 måneder siden autolog knoglemarvs-/stamcelletransplantation før indskrivning

• Neurologisk status

  • Patienter med neurologiske underskud bør have underskud, der er stabile i minimum 1 uge før indskrivning
  • Patienter med anfaldsforstyrrelser kan tilmeldes, hvis anfald er velkontrollerede på et antiepileptika, der ikke er en stærk inducer eller hæmmer af CYP3A4/5, er kvalificerede

• Præstationsstatus

  • Fase I: Karnofsky præstationsskala (KPS for > 16 år) eller Lansky præstationsscore (LPS for =< 16 år) vurderet inden for en uge efter tilmelding skal være >= 50
  • Kirurgisk undersøgelse: Karnofsky præstationsskala (KPS for > 16 år) eller Lansky præstationsscore (LPS for =< 16 år) vurderet inden for en uge efter tilmelding skal være >= 60
  • Patienter, der ikke er i stand til at gå på grund af neurologiske mangler, men som sidder oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på at vurdere præstationsscore
• Absolut neutrofiltal >= 1,0 x 10^9 celler/L
• * Blodplader >= 100 x 10^9 celler/L (ikke understøttet, defineret som ingen blodpladetransfusion inden for 7 dage)
• Hæmoglobin >= 8g/dl (ikke understøttet)
• Total bilirubin =< 1,5 gange institutionel øvre normalgrænse (ULN)
• Alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 3 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) =< 3 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
• Albumin >= 2 g/dl
• Serum kreatinin baseret på alder/køn; patienter, der ikke opfylder kriterierne, men som har en 24 timers kreatininclearance eller glomerulær filtrationshastighed (GFR) (radioisotop eller iothalamat) >= 70 ml/min/1,73 m^2 er berettigede
• Patienter, der får dexamethason, skal have en stabil eller faldende dosis i mindst 1 uge før indskrivning
• Patienter skal være væk fra alle kolonidannende vækstfaktorer i mindst 1 uge før indskrivning (dvs. filgrastim, sargramostim eller erythropoietin); Der skal være gået 2 uger, hvis patienter fik langtidsvirkende formuleringer
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest

• Patienter i den fødedygtige eller fødedygtige alder skal være villige til at bruge en medicinsk acceptabel form for prævention, mens de behandles i denne undersøgelse; Meget effektive præventionsmetoder omfatter:

  • Total afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil; periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder

  • Kombination af en af ​​de to følgende

    • Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller andre former for hormonprævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate < 1%), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprævention
    • Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS)
    • Barrierepræventionsmetoder: kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille
  • Bemærk: orale præventionsmidler er tilladt, men bør bruges sammen med en barrieremetode for prævention på grund af ukendt virkning af lægemiddel-interaktion; i tilfælde af brug af oral prævention, bør kvinder have været stabile på den samme pille i minimum 3 måneder, før de tager undersøgelsesbehandling
• Kvindelige patienter skal acceptere ikke at amme deres spædbørn, mens de er på undersøgelse; patienter med børnefaderpotentiale (defineret som > Tanner trin 2) skal bruge kondom under samleje, mens de tager lægemidlet under behandlingen, i 8 uger efter behandlingens ophør, og de bør ikke være far til et barn i denne periode; et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd under samleje med en mandlig eller kvindelig partner for at forhindre levering af undersøgelseslægemidlet via sæd
• Patienten eller forælderen/værgen er i stand til at forstå samtykket og er villig til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument i henhold til institutionelle retningslinjer; samtykke, når det er relevant, vil blive indhentet i henhold til institutionelle retningslinjer

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der ellers anses for at være klinisk uegnede til kirurgisk resektion (gælder kun for kirurgiske undersøgelser)
• Patienter, der ammer
• Patienter med enhver klinisk signifikant, ikke-relateret systemisk sygdom (alvorlige infektioner eller signifikant hjerte-, lunge-, lever- eller andre organdysfunktioner), som ville kompromittere patientens evne til at tolerere protokolbehandling, sætte dem i yderligere risiko for toksicitet eller ville interferere med undersøgelsen procedurer eller resultater

• Patienter, der modtager anden kræftbehandling eller undersøgelses- eller/og antineoplastiske behandlinger, inklusive kemoterapi, immunterapi, målterapi, biologiske responsmodifikatorer

  • Tidligere behandling med CDK4/6-hæmmere (såsom PD-0332991, abemaciclib) og/eller mTOR-hæmmere (såsom sirolimus, temsirolimus eller everolimus)
  • Patienter, der i øjeblikket modtager behandling med midler, der vides at forårsage korrigeret QT (QTc) forlængelse eller inducere Torsades de Pointes
  • Kendt behov for større operation inden for 14 dage efter den første dosis ribociclib og everolimus; Bemærk venligst: gastrostomi, indsættelse af en gastrostomi (G) sonde, ventrikulo-peritoneal shunt, endoskopisk ventrikulostomi og central venøs adgang betragtes IKKE som større operationer

• Patienten modtager i øjeblikket nogen af ​​følgende medicin og kan ikke seponeres 7 dage før tilmelding:

  • Kendte stærke og moderate inducere eller hæmmere af CYP3A4/5, herunder enzyminducerende antikonvulsive lægemidler (EIACD'er), grapefrugt, grapefrugthybrider, pummeloer, stjernefrugt og Sevilla-appelsiner
  • Substrater af CYP3A4/5 med et smalt terapeutisk indeks
  • Urtepræparater/medicin (undtagen vitaminer) inklusive, men ikke begrænset til: Perikon, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, savpalme, sort cohosh og ginseng; patienter bør stoppe med at bruge al naturmedicin og kosttilskud mindst 7 dage før tilmelding

• Klinisk signifikant aktiv hjertesygdom, ukontrolleret hjertesygdom og/eller en historie med hjertedysfunktion, herunder et af følgende:

  • Anamnese med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt, ustabil angina, koronararterie-bypass-transplantation, koronar angioplastik eller stenting) eller symptomatisk pericarditis inden for 12 måneder før screening
  • Anamnese med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV)
  • Dokumenteret kardiomyopati
  • Patienten har en venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved ekkokardiogram (ECHO)
  • Anamnese med alle hjertearytmier, f.eks. ventrikulære, supraventrikulære, nodale arytmier eller ledningsabnormitet inden for 12 måneder efter screening

  • Langt QT-syndrom eller kendt familiehistorie med idiopatisk pludselig død eller medfødt lang QT-syndrom eller et af følgende:

    • Risikofaktorer for Torsades de Pointe (TdP) inklusive ukorrigeret hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi, anamnese med hjerteinsufficiens eller anamnese med klinisk signifikant/symptomatisk bradykardi
    • Samtidig brug af medicin(er) med en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet og/eller dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet) eller erstattet af sikker alternativ medicin

  • 12-aflednings elektrokardiogram (EKG), en af ​​følgende hjerteparametre:

    • QTc > 480 msek

  • Hypertension defineret som:

    • Patienter i alderen 1-17 år med blodtryk, der er større end eller lig med 95. percentilen for alder, højde og køn på tidspunktet for indskrivningen; Patienter, der er ≥ 18 år med blodtryk > 140/90 mm Hg på indskrivningstidspunktet.
• Patienten modtager i øjeblikket warfarin eller andre coumadin-afledte antikoagulantia til behandling, profylakse eller andet.
• Patienten har en kendt overfølsomhed over for ribociclib eller et eller flere af dets hjælpestoffer
• Patienter med manglende evne til at vende tilbage til nødvendige opfølgningsbesøg eller opnå opfølgende undersøgelser, der er nødvendige for at vurdere toksicitet over for terapi eller for at overholde lægemiddeladministrationsplanen, andre undersøgelsesprocedurer og undersøgelsesrestriktioner.