Ribociclib und Everolimus bei der Behandlung von Kindern mit rezidivierenden oder refraktären bösartigen Hirntumoren

Einschlusskriterien:

• BERECHTIGUNG ZUM SCREENING
• Patienten mit einer histologisch bestätigten Diagnose eines hochgradigen Glioms (HGG), Medulloblastoms, embryonalen ZNS-Tumors (nicht anders angegeben [NOS]), Ependymoms oder atypischer teratoider rhabdoider Tumor (ATRT), der rezidivierend, progressiv oder refraktär ist
• Patienten mit rezidivierendem diffusem intrinsischem pontinem Gliom (DIPG) mit typischem röntgenologischem Erscheinungsbild, die sich einer Biopsie unterzogen haben, sind geeignet, vorausgesetzt, es gibt eine histologische Bestätigung eines malignen Glioms World Health Organization (WHO) II-IV; Ein Rb1-Screening ist bei diesen Patienten nur dann erforderlich, wenn ausreichend Gewebe zur Verfügung steht
• Patienten mit rezidivierenden Hirnstammtumoren mit atypischem Erscheinungsbild, die sich einer Biopsie unterzogen haben, sind förderfähig, sofern eine histologische Bestätigung eines malignen Glioms WHO II-IV vorliegt; diese Patienten müssen sich einem Rb1-Screening unterziehen; bei diesen Patienten muss ein radiologischer Nachweis der Progression vorliegen
• Patienten mit sekundären malignen Gliomen sind für diese Studie geeignet, sollten jedoch alle anderen Zulassungsvoraussetzungen erfüllen; Patienten mit niedriggradigen Gliomen sind ausgeschlossen
• Formalin-fixiertes, in Paraffin eingebettetes Tumorgewebe (vorzugsweise vom letzten Rezidiv) muss verfügbar sein, um den Rb1-Proteinstatus vor der Aufnahme in Phase I oder eine chirurgische Studie zu beurteilen; Wenn der Proband Ergebnisse aus früheren Rb1-IHC-Tests in einem Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-zertifizierten Labor hat, entfällt die Anforderung für ein Screening zur Beurteilung des Rb1-Proteinstatus
• Patienten mit rezidivierendem diffusem intrinsischem Hirnstammgliom (DIPG) mit atypischem Erscheinungsbild müssen auch das Tumorgewebe zur Bestätigung des Rb1-Proteinstatus einreichen oder frühere Testergebnisse eines CLIA-zertifizierten Labors vorlegen; Patienten, bei denen eine Biopsie auf atypisches DIPG durchgeführt wurde, die jedoch nicht über ausreichend Gewebe für ein Rb1-Screening verfügen, sind nicht teilnahmeberechtigt

• Körperoberfläche (BSA)

  • Patienten, die auf Dosisstufe -1 aufgenommen wurden, müssen BSA >= 0,55 m^2 haben
  • Patienten, die auf der Dosisstufe -0,5 aufgenommen wurden, müssen BSA >= 0,75 m^2 haben
  • Patienten, die auf Dosisstufe 0 aufgenommen wurden, müssen BSA >= 0,55 m^2 haben
  • Patienten, die auf Dosisstufe 1 aufgenommen wurden, müssen BSA >= 0,75 m^2 haben
  • Patienten, die auf Dosisstufe 2 und 3 aufgenommen wurden, müssen BSA >= 0,45 m^2 haben
• Patienten, die Kandidaten für die Aufnahme in die Phase-I- oder chirurgischen Studien sind, müssen eine Screening-Einwilligung unterzeichnen und Tumormaterial vor der Studie für Rb1-Tests bereitstellen, es sei denn, die Tests sind aufgrund der Diagnose oder der Verfügbarkeit früherer Rb1-IHC-Ergebnisse nicht erforderlich; die Screening-Einwilligung ist gemäß den institutionellen Richtlinien einzuholen
• Von Patienten, die für diese Studie gescreent werden, sollte erwartet werden, dass sie die Kriterien für die Behandlung erfüllen
• VOR DER STUDIENEINSCHREIBUNG
• PHASE I (STRATUM 1): Patient hat intaktes Rb1-Protein, bestätigt entweder durch frühere Ergebnisse oder gescreentes Gewebe; alle Tests müssen in einem CLIA-zertifizierten Labor durchgeführt werden; DIPG-Patienten mit radiologisch typischem Aussehen werden von dieser Anforderung befreit
• PHASE I (STRATUM 1): Patienten mit einer histologisch bestätigten Diagnose eines primären ZNS-Tumors, der rezidivierend, progressiv oder refraktär ist; alle Tumoren müssen histologisch auf HGG, Medulloblastom, embryonalen ZNS-Tumor (NOS), Ependymom oder ATRT verifiziert sein; Patienten mit niedriggradigen Gliomen sind ausgeschlossen

• PHASE I (STRATUM 1): Patienten mit progressivem DIPG, definiert durch progressive neurologische Anomalien oder Verschlechterung des neurologischen Status, die nicht durch Ursachen erklärt werden können, die nichts mit der Tumorprogression zu tun haben (z. B. Toxizität von Antikonvulsiva oder Kortikosteroiden, Elektrolytstörungen, Sepsis, Hyperglykämie usw.), ODER eine Erhöhung der zweidimensionalen Messung, wobei die kleinste seit der letzten Behandlung aufgezeichnete Krankheitsmessung als Referenz genommen wird, ODER das Auftreten einer neuen Tumorläsion seit der Diagnose

  • Bitte beachten Sie:

    • Patienten mit einem röntgenologisch typischen DIPG, definiert als ein Tumor mit einem pontinen Epizentrum und einer diffusen Beteiligung von mehr als 2/3 der Pons, sind ohne histologische Bestätigung geeignet
    • Patienten mit Brückenläsionen, die diese röntgenologischen Kriterien nicht erfüllen, kommen in Frage, wenn eine histologische Bestätigung eines malignen Glioms WHO II-IV vorliegt. Bei diesen Patienten muss ein radiologischer Nachweis der Progression vorliegen

• CHIRURGISCHE STUDIE (STRATUM 2): Patienten müssen rezidivierende oder refraktäre Erkrankungen mit einer histologischen Diagnose entweder zum Zeitpunkt der Diagnose oder zum Zeitpunkt des Wiederauftretens einer der folgenden Erkrankungen haben:

  • HGG
  • Medulloblastom,
  • Embryonaler ZNS-Tumor (NOS),
  • Ependymom bzw
  • ATRT

• CHIRURGISCHE STUDIE (STRATUM 2): Patienten, bei denen ein chirurgischer Eingriff bei einem Rezidiv klinisch indiziert ist (Brutto-Totalresektion oder subtotale Resektion), und die für die Behandlung mit Ribociclib für 7 ? 10 Tage vor der Resektion

  • Hinweis: Patienten mit DIPG sind von der chirurgischen Studie ausgeschlossen

• BSA

  • Patienten, die auf Dosisstufe -1 aufgenommen wurden, müssen eine BSA von >= 0,55 m2 haben
  • Patienten, die auf der Dosisstufe -0,5 aufgenommen wurden, müssen eine BSA von >= 0,75 m2 haben
  • Patienten, die auf Dosisstufe 0 aufgenommen wurden, müssen eine BSA von >= 0,55 m2 haben
  • Patienten, die auf Dosisstufe 1 aufgenommen wurden, müssen eine BSA von >= 0,75 m2 haben
  • Patienten, die auf Dosisstufe 2 und 3 aufgenommen wurden, müssen eine BSA von >= 0,45 m2 haben
• Die Patienten müssen eine andere vorherige Therapie als eine Operation erhalten haben und sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Anti-Krebs-Therapien erholt haben und müssen die folgende Mindestdauer der vorherigen Anti-Krebs-gerichteten Therapie vor der Aufnahme erfüllen
• Die Patienten müssen ihre letzte Dosis einer bekannten myelosuppressiven Krebstherapie mindestens 21 Tage vor der Aufnahme oder mindestens 42 Tage bei Nitrosoharnstoff erhalten haben

• Biologisches oder Prüfpräparat (antineoplastisch): Der Patient muss sich von jeglicher akuten Toxizität erholt haben, die möglicherweise mit dem Prüfpräparat in Zusammenhang steht, und seine letzte Dosis des Prüfpräparats oder Prüfpräparats >= 7 Tage vor Studieneinschluss erhalten haben

  • Bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen länger als 7 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist
• Behandlung mit monoklonalen Antikörpern und Wirkstoffe mit bekanntermaßen verlängerten Halbwertszeiten: Vor der Aufnahme müssen mindestens drei Halbwertszeiten verstrichen sein.

• Die Patienten müssen ihre letzte Fraktion von:

  • Kraniospinale Bestrahlung (> 24 GREY [Gy]) oder Ganzkörperbestrahlung > 12 Wochen vor der Einschreibung
  • Fokale Bestrahlung > 2 Wochen vor Einschreibung
  • >= 3 Monate seit autologer Knochenmark-/Stammzelltransplantation vor der Einschreibung

• Neurologischer Status

  • Patienten mit neurologischen Defiziten sollten mindestens 1 Woche vor der Aufnahme stabile Defizite aufweisen
  • Patienten mit Anfallsleiden können aufgenommen werden, wenn die Anfälle mit einem Antiepileptikum, das kein starker Induktor oder Inhibitor von CYP3A4/5 ist, gut kontrolliert werden können

• Performanz Status

  • Phase I: Karnofsky-Leistungsskala (KPS für > 16 Jahre) oder Lansky-Leistungsscore (LPS für =< 16 Jahre), bewertet innerhalb einer Woche nach der Einschreibung, muss >= 50 sein
  • Chirurgische Studie: Karnofsky-Leistungsskala (KPS für > 16 Jahre) oder Lansky-Leistungsscore (LPS für =< 16 Jahre), bewertet innerhalb einer Woche nach der Einschreibung, muss >= 60 sein
  • Patienten, die aufgrund neurologischer Defizite nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, werden für die Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig betrachtet
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1,0 x 10^9 Zellen/L
• * Thrombozyten >= 100 x 10^9 Zellen/l (nicht unterstützt, definiert als keine Thrombozytentransfusion innerhalb von 7 Tagen)
• Hämoglobin >= 8 g/dl (nicht unterstützt)
• Gesamtbilirubin = < 1,5-fache institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN)
• Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) = < 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Albumin >= 2 g/dl
• Serum-Kreatinin basierend auf Alter/Geschlecht; Patienten, die die Kriterien nicht erfüllen, aber eine 24-Stunden-Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Filtrationsrate (GFR) (Radioisotop oder Iothalamat) >= 70 ml/min/1,73 aufweisen m^2 sind berechtigt
• Patienten, die Dexamethason erhalten, müssen mindestens 1 Woche vor der Aufnahme eine stabile oder abnehmende Dosis erhalten
• Die Patienten müssen mindestens 1 Woche vor der Aufnahme (d. h. Filgrastim, Sargramostim oder Erythropoetin); 2 Wochen müssen vergangen sein, wenn Patienten Formulierungen mit Langzeitwirkung erhalten haben
• Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben

• Patientinnen im gebärfähigen oder zeugungsfähigen Alter müssen bereit sein, während der Behandlung im Rahmen dieser Studie eine medizinisch akzeptable Form der Empfängnisverhütung anzuwenden; Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

  • Vollständige Abstinenz, wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht; Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden

  • Kombination einer der beiden folgenden

    • Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder anderen Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %), z. B. Hormon-Vaginalring oder transdermale Hormon-Kontrazeption
    • Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS)
    • Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Muttermund-/Gewölbekappe) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen
  • Hinweis: orale Kontrazeptiva sind erlaubt, sollten aber aufgrund unbekannter Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln zusammen mit einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung angewendet werden; Im Falle der Anwendung oraler Kontrazeptiva sollten die Frauen vor der Einnahme des Studienmedikaments mindestens 3 Monate mit derselben Pille stabil gewesen sein
• Patientinnen müssen zustimmen, ihre Säuglinge während der Studie nicht zu stillen; Patienten mit Vaterschaftspotenzial (definiert als > Tanner-Stadium 2) müssen während der Einnahme des Arzneimittels während der Behandlung und für 8 Wochen nach Beendigung der Behandlung beim Geschlechtsverkehr ein Kondom verwenden und sollten in dieser Zeit kein Kind zeugen; Ein Kondom muss auch von vasektomierten Männern beim Geschlechtsverkehr mit einem männlichen oder weiblichen Partner verwendet werden, um die Abgabe des Studienmedikaments über den Samen zu verhindern
• Der Patient oder Elternteil/Erziehungsberechtigte ist in der Lage, die Einwilligung zu verstehen und ist bereit, eine schriftliche Einverständniserklärung gemäß den Richtlinien der Institution zu unterzeichnen; gegebenenfalls wird die Zustimmung gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die anderweitig als klinisch ungeeignet für eine chirurgische Resektion erachtet werden (gilt nur für chirurgische Studien)
• Patienten, die stillen
• Patienten mit einer klinisch signifikanten, nicht damit zusammenhängenden systemischen Erkrankung (schwerwiegende Infektionen oder signifikante Herz-, Lungen-, Leber- oder andere Organfunktionsstörungen), die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, die Protokolltherapie zu tolerieren, sie einem zusätzlichen Toxizitätsrisiko aussetzen oder die Studie stören würden Verfahren oder Ergebnisse

• Patienten, die andere Antikrebs- oder Prüf- oder/und antineoplastische Therapien erhalten, einschließlich Chemotherapie, Immuntherapie, Zieltherapie, Modifikatoren des biologischen Ansprechens

  • Vorherige Behandlung mit CDK4/6-Inhibitoren (wie PD-0332991, Abemaciclib) und/oder mTOR-Inhibitoren (wie Sirolimus, Temsirolimus oder Everolimus)
  • Patienten, die derzeit mit Wirkstoffen behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie eine Verlängerung des korrigierten QT (QTc) verursachen oder Torsade de Pointes induzieren
  • Bekannte Notwendigkeit einer größeren Operation innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis von Ribociclib und Everolimus; Bitte beachten Sie: Eine Gastrostomie, das Einführen einer Gastrostomie (G)-Sonde, ein ventrikulo-peritonealer Shunt, eine endoskopische Ventrikulostomie und ein zentralvenöser Zugang gelten NICHT als größere Operation

• Der Patient erhält derzeit eines der folgenden Medikamente und kann 7 Tage vor der Aufnahme nicht abgesetzt werden:

  • Bekannte starke und mäßige Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4/5, einschließlich enzyminduzierender Antikonvulsiva (EIACDs), Grapefruit, Grapefruit-Hybride, Pummelos, Sternfrüchte und Sevilla-Orangen
  • Substrate von CYP3A4/5 mit geringer therapeutischer Breite
  • Pflanzliche Präparate/Medikamente (ausgenommen Vitamine), einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Johanniskraut, Kava, Ephedra (Ma Huang), Gingko Biloba, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Yohimbe, Sägepalme, Traubensilberkerze und Ginseng; Patienten sollten die Verwendung aller pflanzlichen Medikamente und Nahrungsergänzungsmittel mindestens 7 Tage vor der Aufnahme einstellen

• Klinisch signifikante aktive Herzerkrankung, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder eine Vorgeschichte von Herzfunktionsstörungen, einschließlich einer der folgenden:

  • Vorgeschichte von akuten Koronarsyndromen (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stent) oder symptomatischer Perikarditis innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening
  • Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association)
  • Dokumentierte Kardiomyopathie
  • Der Patient hat eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Echokardiogramm (ECHO)
  • Anamnese von Herzrhythmusstörungen, z. B. ventrikuläre, supraventrikuläre, nodale Arrhythmien oder Leitungsstörungen innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening

  • Long-QT-Syndrom oder bekannter idiopathischer plötzlicher Tod in der Familienanamnese oder angeborenes Long-QT-Syndrom oder eine der folgenden Erkrankungen:

    • Risikofaktoren für Torsades de Pointe (TdP) einschließlich unkorrigierter Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, Vorgeschichte von Herzversagen oder Vorgeschichte von klinisch signifikanter/symptomatischer Bradykardie
    • Gleichzeitige Anwendung von Medikamenten mit einem bekannten Risiko, das QT-Intervall zu verlängern und/oder Tage vor Beginn der Studienmedikation) oder durch sichere alternative Medikamente ersetzt

  • 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG), einer der folgenden Herzparameter:

    • QTc > 480 ms

  • Bluthochdruck definiert als:

    • Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren mit einem Blutdruck größer oder gleich dem 95. Perzentil für Alter, Größe und Geschlecht zum Zeitpunkt der Aufnahme; Patienten, die ≥ 18 Jahre alt sind und zum Zeitpunkt der Aufnahme einen Blutdruck von > 140/90 mm Hg aufweisen.
• Der Patient erhält derzeit Warfarin oder ein anderes von Coumadin abgeleitetes Antikoagulans zur Behandlung, Prophylaxe oder anderweitig.
• Der Patient hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen Ribociclib oder einen seiner sonstigen Bestandteile
• Patienten, die nicht in der Lage sind, zu erforderlichen Nachsorgeuntersuchungen zurückzukehren oder Nachsorgestudien zu erhalten, die erforderlich sind, um die Toxizität der Therapie zu beurteilen oder den Plan zur Arzneimittelverabreichung, andere Studienverfahren und Studienbeschränkungen einzuhalten.