Рибоциклиб и эверолимус в лечении детей с рецидивирующими или рефрактерными злокачественными опухолями головного мозга

Критерии включения:

• ПРАВО ДЛЯ ПРОВЕРКИ
• Пациенты с гистологически подтвержденным диагнозом глиомы высокой степени злокачественности (HGG), медуллобластомы, эмбриональной опухоли ЦНС (без дополнительных уточнений [NOS]), эпендимомы или атипичной тератоидно-рабдоидной опухоли (ATRT), которая является рецидивирующей, прогрессирующей или рефрактерной
• Пациенты с рецидивирующей диффузной внутренней глиомой моста (DIPG) с типичной рентгенологической картиной, перенесшие биопсию, имеют право на участие при наличии гистологического подтверждения злокачественной глиомы Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) II-IV; Скрининг Rb1 у этих пациентов требуется только при наличии адекватной ткани.
• Пациенты с рецидивирующими опухолями ствола головного мозга с атипичными проявлениями, которым была проведена биопсия, имеют право на участие в исследовании при наличии гистологического подтверждения злокачественной глиомы II-IV ВОЗ; эти пациенты должны пройти скрининг Rb1; эти пациенты должны иметь рентгенологические доказательства прогрессирования
• Пациенты со вторичными злокачественными глиомами будут иметь право на участие в этом исследовании, но должны соответствовать всем другим требованиям приемлемости; исключены пациенты с глиомами низкой степени злокачественности
• Опухолевая ткань, фиксированная формалином и залитая парафином (предпочтительно от самого последнего рецидива), должна быть доступна для оценки статуса белка Rb1 до включения в фазу I или хирургическое исследование; если у субъекта есть результаты предыдущего IHC-тестирования Rb1 в лаборатории, сертифицированной в соответствии с Законом об улучшении клинических лабораторий (CLIA), требование о скрининге для оценки статуса белка Rb1 отменяется.
• Пациенты с рецидивирующей диффузной внутренней глиомой ствола головного мозга (DIPG) с атипичными проявлениями также должны предоставить опухолевые ткани для подтверждения статуса белка Rb1 или предоставить результаты предыдущих анализов из лаборатории, сертифицированной CLIA; пациенты, у которых была проведена биопсия атипичного DIPG, но у которых недостаточно ткани для скрининга Rb1, не подходят.

• Площадь поверхности тела (ППТ)

  • Пациенты, зарегистрированные на уровне дозы -1, должны иметь BSA >= 0,55 м^2
  • Пациенты, зарегистрированные на уровне дозы -0,5, должны иметь BSA >= 0,75 м^2
  • Пациенты, зарегистрированные на уровне дозы 0, должны иметь BSA >= 0,55 м^2
  • Пациенты, зарегистрированные на уровне дозы 1, должны иметь BSA >= 0,75 м^2
  • Пациенты, зарегистрированные на уровне дозы 2 и 3, должны иметь BSA >= 0,45 м^2
• Пациенты, которые являются кандидатами на включение в фазу I или хирургические исследования, должны подписать согласие на скрининг и предоставить досудебный опухолевой материал для тестирования Rb1, за исключением случаев, когда тестирование не требуется из-за диагноза или наличия предыдущих результатов Rb1 IHC; согласие на скрининг должно быть получено в соответствии с руководящими принципами учреждения
• Следует ожидать, что пациенты, прошедшие скрининг для этого исследования, будут соответствовать критериям лечения.
• ДО ЗАЧИСЛЕНИЯ НА ОБУЧЕНИЕ
• ФАЗА I (СТРАТ 1): у пациента имеется интактный белок Rb1, подтвержденный либо предыдущими результатами, либо результатами скрининга ткани; все испытания должны проводиться в лаборатории, сертифицированной CLIA; Пациенты с DIPG с рентгенологически типичным внешним видом будут освобождены от этого требования.
• ФАЗА I (СТРАТ 1): Пациенты с гистологически подтвержденным диагнозом первичной опухоли ЦНС, которая является рецидивирующей, прогрессирующей или рефрактерной; все опухоли должны иметь гистологическую верификацию HGG, медуллобластомы, эмбриональной опухоли ЦНС (NOS), эпендимомы или ATRT; исключены пациенты с глиомами низкой степени злокачественности

• ФАЗА I (СТРАТ 1): пациенты с прогрессирующим DIPG, определяемым прогрессирующими неврологическими отклонениями или ухудшением неврологического статуса, не объясненным причинами, не связанными с прогрессированием опухоли (например, снижение токсичности противосудорожных средств или кортикостероидов, электролитные нарушения, сепсис, гипергликемия и т. д.), ИЛИ увеличение двумерного измерения, принимая в качестве эталона наименьшее измерение заболевания, зарегистрированное с момента последнего лечения, ИЛИ появление нового опухолевого поражения с момента постановки диагноза

  • Пожалуйста, обрати внимание:

    • Пациенты с рентгенологически типичным DIPG, определяемым как опухоль с эпицентром моста и диффузным поражением более 2/3 моста, подходят без гистологического подтверждения.
    • Пациенты с поражениями моста, которые не соответствуют этим рентгенологическим критериям, будут иметь право на участие, если есть гистологическое подтверждение злокачественной глиомы II-IV ВОЗ. Эти пациенты должны иметь рентгенологические доказательства прогрессирования

• ХИРУРГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ (СТРАТ 2): Пациенты должны иметь рецидивирующее или рефрактерное заболевание с гистологическим диагнозом либо во время постановки диагноза, либо во время рецидива одного из следующих:

  • ХГГ
  • медуллобластома,
  • эмбриональная опухоль ЦНС (NOS),
  • Эпендимома, или
  • ГППП

• ХИРУРГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ (ПЛОЩАДКА 2): Пациенты, которым хирургическое вмешательство клинически показано (тотальная или субтотальная резекция) при рецидиве и готовы к приему рибоциклиба в течение 7 ? 10 дней до резекции

  • Примечание: пациенты с DIPG исключены из хирургического исследования.

• ЗБТ

  • Пациенты, зарегистрированные на уровне дозы -1, должны иметь BSA >= 0,55 м2
  • Пациенты, зарегистрированные на уровне дозы -0,5, должны иметь BSA >= 0,75 м2
  • Пациенты, зарегистрированные на уровне дозы 0, должны иметь BSA >= 0,55 м2
  • Пациенты, зарегистрированные на уровне дозы 1, должны иметь BSA >= 0,75 м2
  • Пациенты, зарегистрированные на уровне дозы 2 и 3, должны иметь BSA >= 0,45 м2
• Пациенты должны пройти предыдущую терапию, кроме хирургического вмешательства, и должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей противораковой терапии и должны пройти следующую минимальную продолжительность предшествующей направленной противораковой терапии до включения в исследование.
• Пациенты должны были получить последнюю дозу известной миелосупрессивной противоопухолевой терапии не менее чем за 21 день до регистрации или не менее чем за 42 дня, если нитромочевина

• Биологический или исследуемый агент (противоопухолевый): пациент должен выздороветь после любой острой токсичности, потенциально связанной с агентом, и получить последнюю дозу исследуемого или биологического агента >= 7 дней до включения в исследование.

  • Для агентов, для которых известны нежелательные явления, возникающие более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят.
• Лечение моноклональными антителами и агенты с известным длительным периодом полувыведения: до включения в исследование должно пройти не менее трех периодов полувыведения.

• У пациентов должна быть последняя фракция:

  • Краниоспинальное облучение (> 24 GREY [Гр]) или облучение всего тела > 12 недель до включения в исследование
  • Очаговое облучение > 2 недель до включения в исследование
  • >= 3 месяца после аутологичной трансплантации костного мозга/стволовых клеток до включения в исследование

• Неврологический статус

  • Пациенты с неврологическим дефицитом должны иметь стабильный дефицит в течение как минимум 1 недели до включения в исследование.
  • Пациенты с судорожными расстройствами могут быть включены в исследование, если судороги хорошо контролируются противоэпилептическими препаратами, которые не являются сильными индукторами или ингибиторами CYP3A4/5.

• Состояние производительности

  • Фаза I: Шкала успеваемости Карновски (KPS для детей старше 16 лет) или балл успеваемости Лански (LPS для детей младше 16 лет), оцениваемый в течение одной недели после зачисления, должен быть >= 50
  • Хирургическое исследование: шкала работоспособности Карновского (KPS для детей старше 16 лет) или шкала успеваемости Лански (LPS для детей младше 16 лет), оцененная в течение одной недели после включения в исследование, должна быть >= 60.
  • Пациенты, которые не могут ходить из-за неврологического дефицита, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для оценки показателей работоспособности.
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1,0 x 10^9 клеток/л
• * Тромбоциты >= 100 x 10^9 клеток/л (без поддержки, определяется как отсутствие переливания тромбоцитов в течение 7 дней)
• Гемоглобин >= 8 г/дл (не поддерживается)
• Общий билирубин = <1,5 раза выше установленного верхнего предела нормы (ВГН)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) (глутамат-пируват-трансаминаза сыворотки [SGPT]) = < 3 x установленный верхний предел нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT]) = < 3-кратного установленного верхнего предела нормы (ВГН)
• Альбумин >= 2 г/дл
• Креатинин сыворотки в зависимости от возраста/пола; пациенты, которые не соответствуют критериям, но имеют 24-часовой клиренс креатинина или скорость клубочковой фильтрации (СКФ) (радиоизотоп или йоталамат) >= 70 мл/мин/1,73 m^2 имеют право
• Пациенты, получающие дексаметазон, должны получать стабильную или уменьшающуюся дозу в течение как минимум 1 недели до включения в исследование.
• Пациенты должны отказаться от всех колониеобразующих факторов роста как минимум за 1 неделю до включения в исследование (т. филграстим, сарграмостим или эритропоэтин); Если пациенты получали препараты длительного действия, должно пройти 2 недели.
• Женщины-пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче.

• Пациенты, способные к деторождению или отцовству, должны быть готовы использовать приемлемую с медицинской точки зрения форму контроля над рождаемостью во время лечения в рамках этого исследования; К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

  • Полное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента; периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции

  • Комбинация любого из двух следующих

    • Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или других форм гормональной контрацепции, которые имеют сравнимую эффективность (частота неудач <1%), например гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция.
    • Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС)
    • Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.
  • Примечание: оральные контрацептивы разрешены, но их следует использовать в сочетании с барьерным методом контрацепции из-за неизвестного эффекта лекарственного взаимодействия; в случае использования оральных контрацептивов женщины должны стабильно принимать одну и ту же таблетку в течение как минимум 3 месяцев до начала исследуемого лечения.
• Пациентки женского пола должны согласиться не кормить грудью своих детей во время исследования; пациенты с потенциальным отцовством (определяемые как > стадия Таннера 2) должны использовать презерватив во время полового акта, принимая препарат во время лечения, в течение 8 недель после прекращения лечения и не должны быть отцами в этот период; презерватив должен использоваться также мужчинами, перенесшими вазэктомию, во время полового акта с партнером мужского или женского пола, чтобы предотвратить попадание исследуемого препарата через сперму.
• Пациент или родитель/опекун могут понять согласие и готовы подписать письменный документ об информированном согласии в соответствии с руководящими принципами учреждения; согласие, когда это уместно, будет получено в соответствии с институциональными руководящими принципами

Критерий исключения:

• Пациенты, которые по иным причинам считаются клинически непригодными для хирургической резекции (применимо только для хирургического исследования)
• Пациенты, кормящие грудью
• Пациенты с любым клинически значимым несвязанным системным заболеванием (серьезные инфекции или значительная дисфункция сердца, легких, печени или других органов), которые могут поставить под угрозу способность пациента переносить протокольную терапию, подвергнуть их дополнительному риску токсичности или помешать исследованию. процедуры или результаты

• Пациенты, которые получают любую другую противораковую или экспериментальную и/или противоопухолевую терапию, включая химиотерапию, иммунотерапию, таргетную терапию, модификаторы биологического ответа

  • Предшествующее лечение ингибиторами CDK4/6 (такими как PD-0332991, абемациклиб) и/или ингибиторами mTOR (такими как сиролимус, темсиролимус или эверолимус)
  • Пациенты, которые в настоящее время получают лечение агентами, которые, как известно, вызывают корригированное удлинение интервала QT (QTc) или индуцируют пируэтную желудочковую тахикардию.
  • Известная необходимость серьезной операции в течение 14 дней после приема первой дозы рибоциклиба и эверолимуса; обратите внимание: гастростомия, введение гастростомической (G) трубки, вентрикуло-перитонеальное шунтирование, эндоскопическая вентрикулостомия и центральный венозный доступ НЕ считаются серьезной операцией.

• Пациент в настоящее время получает любое из следующих лекарств и не может быть прекращено за 7 дней до регистрации:

  • Известные сильные и умеренные индукторы или ингибиторы CYP3A4/5, включая противосудорожные препараты, индуцирующие ферменты (EIACD), грейпфрут, гибриды грейпфрута, помело, карамболу и севильские апельсины.
  • Субстраты CYP3A4/5 с узким терапевтическим индексом
  • Травяные препараты/лекарства (кроме витаминов), включая, но не ограничиваясь: зверобой, кава, эфедра (ма хуанг), гингко билоба, дегидроэпиандростерон (ДГЭА), йохимбе, пальметто, цимицифугу и женьшень; пациенты должны прекратить использование всех растительных препаратов и пищевых добавок по крайней мере за 7 дней до регистрации

• Клинически значимое активное заболевание сердца, неконтролируемое заболевание сердца и/или сердечная дисфункция в анамнезе, включая любое из следующего:

  • Острые коронарные синдромы в анамнезе (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование) или симптоматический перикардит в течение 12 месяцев до скрининга
  • Задокументированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
  • Документально подтвержденная кардиомиопатия
  • У пациента фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным эхокардиограммы (ЭХО)
  • История любых сердечных аритмий, например, желудочковых, наджелудочковых, узловых аритмий или нарушений проводимости в течение 12 месяцев после скрининга

  • Синдром удлиненного интервала QT или идиопатическая внезапная смерть в семейном анамнезе или врожденный синдром удлиненного интервала QT, или любое из следующего:

    • Факторы риска Torsades de Pointe (TdP), включая нескорректированную гипокалиемию или гипомагниемию, сердечную недостаточность в анамнезе или клинически значимую/симптоматичную брадикардию в анамнезе
    • Одновременный прием лекарств с известным риском удлинения интервала QT и/или дней до начала приема исследуемого препарата или их замена безопасными альтернативными препаратами.

  • Электрокардиограмма (ЭКГ) в 12 отведениях, любой из следующих сердечных параметров:

    • QTc > 480 мс

  • Гипертония определяется как:

    • Пациенты в возрасте от 1 до 17 лет с артериальным давлением выше или равным 95-му процентилю для возраста, роста и пола на момент регистрации; Пациенты в возрасте ≥ 18 лет с артериальным давлением > 140/90 мм рт. ст. на момент включения.
• В настоящее время пациент получает варфарин или другой антикоагулянт, производный кумадина, для лечения, профилактики или иным образом.
• Пациент имеет известную гиперчувствительность к рибоциклибу или любому из его вспомогательных веществ.
• Пациенты, которые не могут вернуться для необходимых визитов для последующего наблюдения или получить последующие исследования, необходимые для оценки токсичности терапии или соблюдения плана введения препарата, других процедур исследования и ограничений исследования.