Ribociclib a everolimus v léčbě dětí s recidivujícími nebo refrakterními zhoubnými nádory mozku

Kritéria pro zařazení:

• ZPŮSOBILOST K PROJEKTU
• Pacienti s histologicky potvrzenou diagnózou gliomu vysokého stupně (HGG), meduloblastomu, embryonálního tumoru CNS (jinak nespecifikovaného [NOS]), ependymomu nebo atypického teratoidního rhabdoidního tumoru (ATRT), který je recidivující, progresivní nebo refrakterní
• Pacienti s rekurentním difuzním vnitřním pontinním gliomem (DIPG) s typickým rentgenovým vzhledem, kteří podstoupili biopsii, jsou způsobilí za předpokladu, že existuje histologické potvrzení maligního gliomu Světová zdravotnická organizace (WHO) II-IV; Screening Rb1 u těchto pacientů je vyžadován pouze v případě, že je k dispozici odpovídající tkáň
• Pacienti s recidivujícími nádory mozkového kmene s atypickou prezentací, kteří podstoupili biopsii, jsou vhodní za předpokladu, že existuje histologické potvrzení maligního gliomu WHO II-IV; tito pacienti musí podstoupit screening Rb1; tito pacienti musí mít radiografický důkaz progrese
• Pacienti se sekundárními maligními gliomy budou způsobilí pro tuto studii, ale měli by splňovat všechny ostatní požadavky na způsobilost; pacienti s gliomy nízkého stupně jsou vyloučeni
• Nádorová tkáň zalitá ve formalínu fixovaná v parafínu (nejlépe z poslední recidivy) musí být k dispozici pro posouzení stavu proteinu Rb1 před zařazením do fáze I nebo chirurgické studie; pokud má subjekt výsledky z předchozího testování Rb1 IHC v laboratoři certifikované podle zákona o klinické laboratoři (CLIA), požadavek na screening k posouzení stavu proteinu Rb1 se upouští.
• Pacienti s rekurentním difuzním vnitřním gliomem mozkového kmene (DIPG), který má atypickou prezentaci, musí také předložit nádorovou tkáň pro potvrzení stavu proteinu Rb1 nebo poskytnout předchozí výsledky testování z laboratoře certifikované CLIA; pacienti, kteří podstoupili biopsii pro atypický DIPG, ale nemají dostatek tkáně pro screening Rb1, nejsou způsobilí

• Plocha povrchu těla (BSA)

  • Pacienti zařazení do úrovně dávky -1 musí mít BSA >= 0,55 m^2
  • Pacienti zařazení na úroveň dávky -0,5 musí mít BSA >= 0,75 m^2
  • Pacienti zařazení do úrovně dávky 0 musí mít BSA >= 0,55 m^2
  • Pacienti zařazení do úrovně dávky 1 musí mít BSA >= 0,75 m^2
  • Pacienti zařazení do úrovně dávky 2 a 3 musí mít BSA >= 0,45 m^2
• Pacienti, kteří jsou kandidáty na zařazení do fáze I nebo do chirurgických studií, musí podepsat souhlas se screeningem a poskytnout předběžný materiál nádoru pro testování Rb1, pokud testování není nutné kvůli diagnóze nebo dostupnosti předchozích výsledků Rb1 IHC; souhlas se screeningem je třeba získat podle institucionálních směrnic
• U pacientů zařazených do této studie by se mělo očekávat, že splní kritéria pro léčbu
• PŘED ZÁPISEM DO STUDIA
• FÁZE I (STRATUM 1): Pacient má intaktní protein Rb1 potvrzený buď z předchozích výsledků, nebo ze screeningové tkáně; veškeré testování musí být provedeno v certifikované laboratoři CLIA; Pacienti s DIPG s rentgenologicky typickým vzhledem budou od tohoto požadavku osvobozeni
• FÁZE I (STRATUM 1): Pacienti s histologicky potvrzenou diagnózou primárního nádoru CNS, který je recidivující, progredující nebo refrakterní; všechny nádory musí mít histologické ověření HGG, meduloblastomu, embryonálního nádoru CNS (NOS), ependymomu nebo ATRT; pacienti s gliomy nízkého stupně jsou vyloučeni

• FÁZE I (STRATUM 1): Pacienti s progresivním DIPG, jak je definováno progresivními neurologickými abnormalitami nebo zhoršujícím se neurologickým stavem, který není vysvětlen příčinami nesouvisejícími s progresí nádoru (např. vysazení antikonvulzivní nebo kortikosteroidní toxicity, poruchy elektrolytů, sepse, hyperglykémie atd.), NEBO zvýšení dvourozměrného měření, přičemž se za referenční považuje nejmenší měření onemocnění zaznamenané od poslední léčby NEBO objevení se nové nádorové léze od diagnózy

  • Poznámka:

    • Pacienti s rentgenologicky typickým DIPG, definovaným jako nádor s pontinním epicentrem a difuzním postižením více než 2/3 pons, jsou způsobilí bez histologického potvrzení
    • Pacienti s pontinními lézemi, které nesplňují tato rentgenová kritéria, budou vhodní, pokud bude histologicky potvrzen maligní gliom WHO II-IV. Tito pacienti musí mít radiografický důkaz progrese

• CHIRURGICKÁ STUDIE (STRATUM 2): Pacienti musí mít recidivující nebo refrakterní onemocnění s histologickou diagnózou buď v době diagnózy, nebo v době recidivy jednoho z následujících:

  • HGG
  • meduloblastom,
  • embryonální nádor CNS (NOS),
  • Ependymoma, popř
  • ATRT

• CHIRURGICKÁ STUDIE (STRATUM 2): Pacienti, u kterých je chirurgický zákrok klinicky indikován (hrubá totální resekce nebo subtotální resekce) v případě recidivy a jsou přístupní k podávání ribociclibu po dobu 7 let? 10 dní před resekcí

  • Poznámka: pacienti s DIPG jsou z chirurgické studie vyloučeni

• BSA

  • Pacienti zařazení do dávkové úrovně -1 musí mít BSA >= 0,55 m2
  • Pacienti zařazení na úroveň dávky -0,5 musí mít BSA >= 0,75 m2
  • Pacienti zařazení do dávkové úrovně 0 musí mít BSA >= 0,55 m2
  • Pacienti zařazení do dávkové úrovně 1 musí mít BSA >= 0,75 m2
  • Pacienti zařazení do dávkové úrovně 2 a 3 musí mít BSA >= 0,45 m2
• Pacienti musí podstoupit předchozí léčbu jinou než chirurgický zákrok a musí se plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí protinádorové léčby a před zařazením musí splnit následující minimální dobu trvání předchozí protinádorové léčby
• Pacienti musí dostat svou poslední dávku známé myelosupresivní protinádorové léčby alespoň 21 dní před zařazením do studie nebo alespoň 42 dní, pokud jde o nitrosomočovinu

• Biologická nebo zkoumaná látka (antineoplastická): pacient se musí zotavit z jakékoli akutní toxicity potenciálně související s látkou a dostat svou poslední dávku zkoušené nebo biologické látky >= 7 dní před zařazením do studie

  • U látek, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že se nežádoucí účinky vyskytnou.
• Léčba monoklonálními protilátkami a přípravky se známým prodlouženým poločasem: Před zařazením do studie musí uplynout alespoň tři poločasy.

• Pacienti museli mít poslední zlomek:

  • Kraniospinální ozáření (> 24 GREY [Gy]) nebo celkové ozáření těla > 12 týdnů před zařazením
  • Fokální ozařování > 2 týdny před zařazením
  • >= 3 měsíce od autologní transplantace kostní dřeně/kmenových buněk před zařazením

• Neurologický stav

  • Pacienti s neurologickým deficitem by měli mít deficity stabilní minimálně 1 týden před zařazením
  • Pacienti se záchvatovými poruchami mohou být zařazeni, pokud jsou záchvaty dobře kontrolovány antiepileptikem, který není silným induktorem nebo inhibitorem CYP3A4/5.

• Stav výkonu

  • Fáze I: Karnofského výkonnostní škála (KPS pro > 16 let věku) nebo Lansky performance score (LPS pro =< 16 let věku) hodnocená do jednoho týdne od zápisu musí být >= 50
  • Chirurgická studie: Karnofského výkonnostní škála (KPS pro věk > 16 let) nebo Lansky výkonnostní skóre (LPS pro =< 16 let) hodnocené do jednoho týdne od zápisu musí být >= 60
  • Pacienti, kteří nejsou schopni chodit kvůli neurologickým deficitům, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení skóre výkonu.
• Absolutní počet neutrofilů >= 1,0 x 10^9 buněk/l
• * Krevní destičky >= 100 x 10^9 buněk/l (nepodporováno, definováno jako žádná transfuze krevních destiček do 7 dnů)
• Hemoglobin >= 8 g/dl (nepodporováno)
• Celkový bilirubin = < 1,5násobek ústavní horní hranice normálu (ULN)
• Alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3 x institucionální horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) =< 3 x institucionální horní hranice normálu (ULN)
• Albumin >= 2 g/dl
• Sérový kreatinin na základě věku/pohlaví; pacienti, kteří nesplňují kritéria, ale mají 24hodinovou clearance kreatininu nebo rychlost glomerulární filtrace (GFR) (radioizotop nebo iotalamát) >= 70 ml/min/1,73 m^2 jsou způsobilé
• Pacienti, kteří dostávají dexamethason, musí mít stabilní nebo klesající dávku alespoň 1 týden před zařazením
• Pacienti musí být bez všech růstových faktorů tvořících kolonie alespoň 1 týden před zařazením (tj. filgrastim, sargramostim nebo erytropoetin); Pokud pacienti dostávali dlouhodobě působící přípravky, musí uplynout 2 týdny
• Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči

• Pacientky, které mohou otěhotnět nebo mohou být otcem dítěte, musí být ochotny používat lékařsky přijatelnou formu antikoncepce, když jsou léčeny v této studii; Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

  • Úplná abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta; periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce

  • Kombinace kteréhokoli z následujících dvou

    • Používání perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání < 1 %), například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce
    • Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS)
    • Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem
  • Poznámka: perorální antikoncepce je povolena, ale měla by být používána ve spojení s bariérovou metodou antikoncepce kvůli neznámému účinku lékové interakce; v případě užívání perorální antikoncepce by ženy měly být stabilní na stejné pilulce po dobu minimálně 3 měsíců před zahájením studijní léčby
• Pacientky musí souhlasit s tím, že nebudou kojit své děti během studie; pacienti s potenciálem zplodit dítě (definovaní jako > Tannerovo stadium 2) musí během pohlavního styku používat kondom při užívání léku během léčby po dobu 8 týdnů po ukončení léčby a během této doby by neměli zplodit dítě; kondom musí používat také muži po vasektomii při pohlavním styku s mužským nebo ženským partnerem, aby se zabránilo dodání studovaného léku prostřednictvím spermatu
• Pacient nebo rodič/opatrovník je schopen souhlasu porozumět a je ochoten podepsat písemný informovaný souhlas v souladu s institucionálními směrnicemi; souhlas, bude-li to vhodné, bude získán podle institucionálních směrnic

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří jsou jinak považováni za klinicky nevhodní pro chirurgickou resekci (platí pouze pro chirurgickou studii)
• Pacientky, které kojí
• Pacienti s jakýmkoli klinicky významným nesouvisejícím systémovým onemocněním (závažné infekce nebo významná srdeční, plicní, jaterní nebo jiná orgánová dysfunkce), která by ohrozila pacientovu schopnost tolerovat protokolární terapii, vystavila je dalšímu riziku toxicity nebo by narušovala studii postupy nebo výsledky

• Pacienti, kteří dostávají jakoukoli jinou protirakovinnou nebo výzkumnou nebo/a protinádorovou terapii, včetně chemoterapie, imunoterapie, cílové terapie, modifikátorů biologické odpovědi

  • Předchozí léčba inhibitory CDK4/6 (jako je PD-0332991, abemaciclib) a/nebo inhibitory mTOR (jako je sirolimus, temsirolimus nebo everolimus)
  • Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni látkami, o kterých je známo, že způsobují korigované prodloužení QT (QTc) nebo indukují Torsades de Pointes
  • Známá potřeba velkého chirurgického zákroku do 14 dnů po první dávce ribociklibu a everolimu; Poznámka: gastrostomie, zavedení gastrostomické (G) sondy, ventrikulo-peritoneální zkrat, endoskopická ventrikulostomie a centrální žilní vstup NEJSOU považovány za velký chirurgický výkon

• Pacient v současné době užívá některý z následujících léků a nemůže být přerušen 7 dní před zařazením:

  • Známé silné a středně silné induktory nebo inhibitory CYP3A4/5, včetně enzymů indukujících antikonvulzivní léky (EIACD), grapefruity, hybridy grapefruitu, pummelos, hvězdice a sevillské pomeranče
  • Substráty CYP3A4/5 s úzkým terapeutickým indexem
  • Rostlinné přípravky/léky (kromě vitamínů) včetně, ale bez omezení na: třezalku tečkovanou, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, saw palmetto, černou rasci a ženšen; pacienti by měli přestat používat všechny bylinné léky a doplňky stravy alespoň 7 dní před zařazením

• Klinicky významné aktivní srdeční onemocnění, nekontrolované srdeční onemocnění a/nebo srdeční dysfunkce v anamnéze včetně některého z následujících:

  • Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronárních tepen, koronární angioplastiky nebo stentování) nebo symptomatická perikarditida během 12 měsíců před screeningem
  • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association)
  • Dokumentovaná kardiomyopatie
  • Pacient má ejekční frakci levé komory (LVEF) < 50 % podle echokardiogramu (ECHO)
  • Anamnéza jakékoli srdeční arytmie, např. ventrikulární, supraventrikulární, nodální arytmie nebo abnormalita vedení během 12 měsíců od screeningu

  • Syndrom dlouhého QT nebo známá rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti nebo vrozeného syndromu dlouhého QT nebo některý z následujících stavů:

    • Rizikové faktory pro Torsades de Pointe (TdP) včetně nekorigované hypokalémie nebo hypomagnezémie, srdečního selhání v anamnéze nebo klinicky významné/symptomatické bradykardie v anamnéze
    • Současné užívání léků se známým rizikem prodloužení QT intervalu a/nebo dnů před zahájením studie léku) nebo nahrazení bezpečnou alternativní medikací

  • 12svodový elektrokardiogram (EKG), některý z následujících srdečních parametrů:

    • QTc > 480 ms

  • Hypertenze definovaná jako:

    • Pacienti ve věku 1-17 let s krevním tlakem vyšším nebo rovným 95. percentilu pro věk, výšku a pohlaví v době zařazení; Pacienti, kteří jsou ve věku ≥ 18 let s krevním tlakem > 140/90 mm Hg v době zařazení.
• Pacient v současné době užívá warfarin nebo jiné antikoagulanty odvozené od kumadinu k léčbě, profylaxi nebo jinak.
• Pacient má známou přecitlivělost na ribociclib nebo na kteroukoli jeho pomocnou látku
• Pacienti s neschopností vrátit se na požadované následné návštěvy nebo získat následné studie potřebné k posouzení toxicity terapie nebo k dodržování plánu podávání léků, jiných studijních postupů a omezení studie.