재발성 또는 불응성 악성 뇌종양이 있는 어린이를 치료하는 Ribociclib 및 Everolimus

포함 기준:

• 스크리닝 자격
• 재발성, 진행성 또는 불응성인 고도 신경아교종(HGG), 수모세포종, CNS 배아 종양(다르게 명시되지 않음[NOS]), 상의세포종 또는 비정형 기형 횡문근 종양(ATRT)의 조직학적으로 진단이 확인된 환자
• 악성 신경아교종 세계보건기구(WHO) II-IV의 조직학적 확인이 있는 경우 생검을 받은 전형적인 방사선학적 외관을 가진 재발성 미만성 내재 뇌교 신경교종(DIPG) 환자는 자격이 있습니다. 이러한 환자에 대한 Rb1 스크리닝은 적절한 조직을 사용할 수 있는 경우에만 필요합니다.
• 악성 신경아교종 WHO II-IV의 조직학적 확인이 있는 경우 생검을 받은 비정형 양상의 재발성 뇌간 종양 환자는 자격이 있습니다. 이러한 환자는 Rb1 스크리닝을 받아야 합니다. 이 환자들은 진행의 방사선학적 증거가 있어야 합니다.
• 2차 악성 신경아교종 환자는 이 연구에 적합하지만 다른 모든 적격성 요구 사항을 준수해야 합니다. 저등급 신경교종 환자는 제외
• 포르말린 고정 파라핀 포매 종양 조직(가장 최근 재발이 바람직함)은 1상 또는 외과적 연구에 등록하기 전에 Rb1 단백질 상태를 평가할 수 있어야 합니다. 피험자가 CLIA(Clinical Laboratory Improvement Act) 인증 실험실에서 이전 Rb1 IHC 테스트 결과를 얻은 경우 Rb1 단백질 상태를 평가하기 위한 선별 요건이 면제됩니다.
• 비정형 양상을 보이는 재발성 미만성 내재성 뇌간 신경아교종(DIPG) 환자는 Rb1 단백질 상태 확인을 위해 종양 조직을 제출하거나 CLIA 인증 실험실의 이전 검사 결과를 제공해야 합니다. 비정형 DIPG에 대해 생검을 받았지만 Rb1 스크리닝을 위한 조직이 충분하지 않은 환자는 자격이 없습니다.

• 체표면적(BSA)

  • 용량 수준 -1에 등록된 환자는 BSA >= 0.55m^2를 가져야 합니다.
  • 투여량 수준 -0.5에 등록된 환자는 BSA >= 0.75m^2를 가져야 합니다.
  • 용량 수준 0에 등록된 환자는 BSA >= 0.55m^2를 가져야 합니다.
  • 용량 수준 1에 등록된 환자는 BSA >= 0.75m^2를 가져야 합니다.
  • 용량 수준 2 및 3에 등록된 환자는 BSA >= 0.45m^2를 가져야 합니다.
• I상 또는 외과적 연구에 대한 등록 후보자인 환자는 진단 또는 이전 Rb1 IHC 결과의 가용성으로 인해 테스트가 필요하지 않은 한 스크리닝 동의에 서명하고 Rb1 테스트를 위한 사전 시험 종양 재료를 제공해야 합니다. 심사 동의는 기관 지침에 따라 얻어야 합니다.
• 이 시험을 위해 스크리닝된 환자는 치료 기준을 충족할 것으로 예상되어야 합니다.
• 연구 등록 전
• 1기(STRATUM 1): 환자는 이전 결과 또는 스크리닝된 조직에서 확인된 온전한 Rb1 단백질을 가지고 있습니다. 모든 테스트는 CLIA 인증 실험실에서 수행해야 합니다. 방사선학적으로 전형적인 외모를 가진 DIPG 환자는 이 요건에서 면제됩니다.
• 1기(STRATUM 1): 재발성, 진행성 또는 불응성인 원발성 CNS 종양의 조직학적 진단이 확인된 환자; 모든 종양은 HGG, 수모세포종, CNS 배아 종양(NOS), 상의세포종 또는 ATRT의 조직학적 검증을 받아야 합니다. 저등급 신경교종 환자는 제외

• 1기(STRATUM 1): 종양 진행과 무관한 원인(예: 항경련제 또는 코르티코스테로이드 독성 약화, 전해질 장애, 패혈증, 고혈당증 등)으로 설명되지 않는 진행성 신경학적 이상 또는 악화되는 신경학적 상태로 정의되는 진행성 DIPG 환자, 또는 마지막 치료 이후 기록된 가장 작은 질병 측정치를 기준으로 삼는 2차원 측정치의 증가, 또는 진단 이후 새로운 종양 병변의 출현

  • 참고:

    • 뇌교 진원지가 있고 뇌교의 2/3 이상에 확산 침범이 있는 종양으로 정의되는 방사선학적으로 전형적인 DIPG 환자는 조직학적 확인 없이 자격이 있습니다.
    • 이러한 방사선학적 기준을 충족하지 않는 뇌교 병변이 있는 환자는 악성 신경아교종 WHO II-IV의 조직학적 확인이 있는 경우 자격이 있습니다. 이러한 환자는 진행의 방사선학적 증거가 있어야 합니다.

• 외과적 연구(STRATUM 2): 환자는 진단 시점 또는 다음 중 하나의 재발 시점에 조직학적 진단과 함께 재발성 또는 불응성 질환이 있어야 합니다.

  • HGG
  • 수모세포종,
  • CNS 배아 종양(NOS),
  • 뇌실막종, 또는
  • ATRT

• 외과적 연구(STRATUM 2): 재발 시 임상적으로 외과적 개입(총 절제술 또는 아합 절제술)이 필요하고 7일간 리보시클립을 받을 수 있는 환자 절제 10일 전

  • 참고: DIPG 환자는 수술 연구에서 제외됩니다.

• BSA

  • 용량 수준 -1에 등록된 환자는 BSA >= 0.55m2를 가져야 합니다.
  • 용량 수준 -0.5에 등록된 환자는 BSA >= 0.75m2를 가져야 합니다.
  • 용량 수준 0에 등록된 환자는 BSA >= 0.55m2를 가져야 합니다.
  • 용량 수준 1에 등록된 환자는 BSA >= 0.75m2를 가져야 합니다.
  • 용량 수준 2 및 3에 등록된 환자는 BSA >= 0.45m2를 가져야 합니다.
• 환자는 이전에 수술 이외의 치료를 받았어야 하고 이전의 모든 항암 치료의 급성 독성 효과에서 완전히 회복되어야 하며 등록 전에 이전 항암 치료로부터 다음과 같은 최소 기간을 충족해야 합니다.
• 환자는 등록 최소 21일 전 또는 니트로소우레아인 경우 최소 42일 전에 알려진 골수 억제 항암 요법의 마지막 용량을 받아야 합니다.

• 생물학적 제제 또는 연구용 제제(항신생물): 환자는 제제와 잠재적으로 관련된 모든 급성 독성에서 회복되었고 연구 등록 전 7일 이상 이전에 연구용 또는 생물학적 제제의 마지막 투여를 받아야 합니다.

  • 투여 후 7일 이후에 이상반응이 발생한 것으로 알려진 제제의 경우, 이 기간은 이상반응이 발생한 것으로 알려진 시간 이상으로 연장되어야 합니다.
• 반감기가 연장된 것으로 알려진 단클론 항체 치료제 및 제제: 등록 전에 최소 3회의 반감기가 경과해야 합니다.

• 환자는 다음 중 마지막 부분을 가지고 있어야 합니다.

  • 등록 전 12주 이상의 두개골 척추 방사선 조사(> 24 GRAY [Gy]) 또는 전신 방사선 조사
  • 국소 방사선 조사 > 등록 2주 전
  • >= 등록 전 자가 골수/줄기 세포 이식 후 3개월

• 신경학적 상태

  • 신경학적 결함이 있는 환자는 등록 전 최소 1주 동안 안정적인 결함이 있어야 합니다.
  • 발작 장애가 있는 환자는 CYP3A4/5의 강력한 유도제 또는 억제제가 아닌 항경련제로 발작이 잘 조절되는 경우 등록할 수 있습니다.

• 실적현황

  • 1단계: 등록 1주 이내에 평가된 Karnofsky 수행 척도(16세 이상에 대한 KPS) 또는 Lansky 수행 점수(=< 16세에 대한 LPS)는 >= 50이어야 합니다.
  • 외과적 연구: 등록 1주 이내에 평가된 Karnofsky 수행 척도(>16세에 대한 KPS) 또는 Lansky 수행 점수(=<16세에 대한 LPS)는 >= 60이어야 합니다.
  • 신경학적 결함으로 인해 걸을 수 없지만 휠체어를 타고 있는 환자는 성과 점수를 평가할 목적으로 보행이 가능한 것으로 간주됩니다.
• 절대 호중구 수 >= 1.0 x 10^9 cells/ L
• * 혈소판 >= 100 x 10^9 세포/L(지지되지 않음, 7일 이내에 혈소판 수혈이 없는 것으로 정의됨)
• 헤모글로빈 >= 8g/dl(지원되지 않음)
• 총 빌리루빈 =< 기관 정상 상한치(ULN)의 1.5배
• 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT)(혈청 글루타메이트 피루베이트 트랜스아미나제[SGPT]) = < 3 x 기관 정상 상한치(ULN)
• Aspartate aminotransferase(AST)(혈청 glutamic-oxaloacetic transaminase[SGOT]) =< 3 x 제도적 정상 상한치(ULN)
• 알부민 >= 2g/dl
• 연령/성별에 기초한 혈청 크레아티닌; 기준을 충족하지 않지만 24시간 크레아티닌 청소율 또는 사구체 여과율(GFR)(방사성동위원소 또는 이오탈라메이트) >= 70 mL/min/1.73인 환자 m^2가 적합합니다.
• 덱사메타손을 투여받는 환자는 등록 전 최소 1주 동안 안정적이거나 용량을 줄여야 합니다.
• 환자는 등록 전 최소 1주 동안 모든 콜로니 형성 성장 인자(들)를 중단해야 합니다(즉, 필그라스팀, 사르그라모스팀 또는 에리트로포이에틴); 환자가 지속형 제형을 투여받은 경우 2주가 경과해야 합니다.
• 가임기 여성 환자는 혈청 또는 소변 임신 테스트 결과 음성이어야 함

• 가임 환자 또는 아이를 낳을 가능성이 있는 환자는 이 연구에서 치료를 받는 동안 의학적으로 허용되는 형태의 피임법을 기꺼이 사용해야 합니다. 매우 효과적인 피임 방법은 다음과 같습니다.

  • 환자가 선호하고 일상적인 생활 방식과 일치하는 경우 완전한 금욕; 주기적인 금욕(예: 달력, 배란, 증상체온, 배란 후 방법) 및 금단은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.

  • 다음 두 가지 중 하나의 조합

    • 경구, 주사 또는 이식 호르몬 피임법 또는 비슷한 효능(실패율 < 1%)을 갖는 다른 형태의 호르몬 피임법(예: 호르몬 질 고리 또는 경피 호르몬 피임법)의 사용
    • 자궁 내 장치(IUD) 또는 자궁 내 시스템(IUS) 배치
    • 장벽 피임 방법: 살정제 폼/젤/필름/크림/질 좌약이 포함된 콘돔 또는 폐색 캡(격막 또는 자궁경부/볼트 캡)
  • 참고: 경구 피임약은 허용되지만 약물-약물 상호작용의 알려지지 않은 효과로 인해 장벽 피임법과 함께 사용해야 합니다. 경구 피임약을 사용하는 경우 여성은 연구 치료제를 복용하기 전 최소 3개월 동안 동일한 알약을 안정적으로 복용해야 합니다.
• 여성 환자는 연구 중에 유아에게 모유 수유를 하지 않는 데 동의해야 합니다. 아이를 낳을 가능성이 있는 환자(> 태너 단계 2로 정의)는 치료 중 약물을 복용하는 동안 치료 중단 후 8주 동안 성교 중에 콘돔을 사용해야 하며 이 기간 동안 아이를 낳아서는 안 됩니다. 정액을 통한 연구 약물의 전달을 방지하기 위해 남성 또는 여성 파트너와의 성교 중에 정관 수술을 받은 남성도 콘돔을 사용해야 합니다.
• 환자 또는 부모/보호자는 동의를 이해할 수 있고 기관 지침에 따라 서면 동의서에 서명할 의향이 있습니다. 적절한 경우 기관 지침에 따라 동의를 얻습니다.

제외 기준:

• 기타 외과적 절제가 임상적으로 부적합하다고 판단되는 환자(외과적 연구에만 해당)
• 수유 중인 환자
• 프로토콜 요법을 견딜 수 있는 환자의 능력을 손상시키거나 독성에 대한 추가적인 위험에 처하게 하거나 연구를 방해할 임상적으로 유의미한 관련 없는 전신 질환(심각한 감염 또는 심각한 심장, 폐, 간 또는 기타 장기 기능 장애)이 있는 환자 절차 또는 결과

• 화학 요법, 면역 요법, 표적 요법, 생물학적 반응 조절제를 포함하여 다른 항암 또는 연구용 또는/및 항신생물 요법을 받고 있는 환자

  • CDK4/6 억제제(예: PD-0332991, abemaciclib) 및/또는 mTOR 억제제(예: 시롤리무스, 템시롤리무스 또는 에베롤리무스)를 사용한 이전 치료
  • 교정 QT(QTc) 연장을 유발하거나 Torsades de Pointes를 유발하는 것으로 알려진 제제로 현재 치료를 받고 있는 환자
  • 리보시클립 및 에베로리무스의 첫 투여 후 14일 이내에 대수술이 필요한 것으로 알려진 경우; 참고: 위루형성술, 위루형성술(G) 튜브 삽입, 뇌실-복막 션트, 내시경 뇌실조루술 및 중심 정맥 접근은 대수술로 간주되지 않습니다.

• 환자는 현재 다음 약물 중 하나를 받고 있으며 등록 7일 전에 중단할 수 없습니다.

  • 효소 유도 항경련제(EIACD), 자몽, 자몽 잡종, 푸멜로, 스타프루트 및 세비야 오렌지를 포함하여 CYP3A4/5의 강력하고 중간 정도의 알려진 유도제 또는 억제제
  • 치료 지수가 좁은 CYP3A4/5 기질
  • 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 허브 제제/약물(비타민 제외): St. John's wort, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosterone (DHEA), yohimbe, saw palmetto, black cohosh and ginseng; 환자는 등록 최소 7일 전에 모든 한약 및 식이 보조제 사용을 중단해야 합니다.

• 임상적으로 유의미한 활동성 심장 질환, 조절되지 않는 심장 질환 및/또는 다음 중 하나를 포함하는 심장 기능 장애의 병력:

  • 스크리닝 전 12개월 이내에 급성 관상동맥 증후군(심근경색, 불안정 협심증, 관상동맥 우회술, 관상동맥 성형술 또는 스텐트 삽입 포함) 또는 증상이 있는 심낭염의 병력
  • 문서화된 울혈성 심부전 병력(뉴욕 심장 협회 기능 분류 III-IV)
  • 문서화된 심근병증
  • 환자는 심초음파(ECHO)에 의해 결정된 좌심실 박출률(LVEF) < 50%를 가집니다.
  • 스크리닝 12개월 이내에 임의의 심장 부정맥(예: 심실, 상심실, 결절성 부정맥 또는 전도 이상)의 병력

  • 긴 QT 증후군 또는 알려진 특발성 돌연사의 가족력 또는 선천성 긴 QT 증후군, 또는 다음 중 하나:

    • 교정되지 않은 저칼륨혈증 또는 저마그네슘혈증, 심부전 병력 또는 임상적으로 유의한/증상성 서맥 병력을 포함한 Torsades de Pointe(TdP)의 위험 요인
    • 연구 약물을 시작하기 전 QT 간격 및/또는 며칠을 연장하는 것으로 알려진 위험이 있는 약물(들)의 병용 사용 또는 안전한 대체 약물로 대체

  • 12-유도 심전도(ECG), 다음 심장 매개변수 중 하나:

    • QTc > 480밀리초

  • 고혈압은 다음과 같이 정의됩니다.

    • 등록 당시 연령, 신장 및 성별에 대해 95번째 백분위수 이상의 혈압을 가진 1-17세 환자; 등록 당시 혈압 > 140/90mmHg인 18세 이상 환자.
• 환자는 현재 치료, 예방 또는 기타 목적으로 와파린 또는 기타 쿠마딘 유래 항응고제를 투여받고 있습니다.
• 환자는 리보시클립 또는 그 부형제에 알려진 과민증이 있습니다.
• 치료에 대한 독성을 평가하거나 약물 투여 계획, 기타 연구 절차 및 연구 제한 사항을 준수하는 데 필요한 후속 연구를 얻거나 필요한 후속 방문을 위해 복귀할 수 없는 환자.